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- 2019-05-11 发布于上海
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宁夏医科大学学位论文独创性声明
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宁夏医科大学硕士学位论文中文摘要
宁夏医科大学硕士学位论文
中文摘要
黄芩苷纳米结晶眼用原位凝胶的制备与评价
摘 要
目的 为了提高难溶性中药有效成分黄芩苷的溶解度与溶出速度,并延长药物在眼部的 作用时间、改善治疗效果,本研究制备黄芩苷纳米结晶眼用原位凝胶,并对其进行体内 外综合评价;以确保制剂质量可控、性能稳定、安全有效,为相关新产品的研发奠定基 础。
方法
1 眼用原位凝胶制剂的处方优选 以冷溶法和加热溶解法制备凝胶溶液;转子法测 定相变温度,观测不同浓度凝胶溶液的流动性和胶凝能力;黏度计测定体系黏度值;分 别以相变温度、流动性、黏度值、胶凝能力等为评价指标,依次筛选温度、pH、离子敏 感型三种眼用原位凝胶体系的主材。采用沉淀法制备黄芩苷纳米结晶;超声法制备枸杞 籽油微乳;流变仪测定黏附性材料、其他附加剂、不同药物及载体加入后对各型眼用原 位凝胶胶凝行为的的影响,优选适宜眼用的最佳原位凝胶处方。
2 黄芩苷纳米结晶眼用原位凝胶的制备及体内外评价 制备载黄芩苷纳米结晶的离 子型原位凝胶滴眼液,观察外观并在透射显微镜下考察微观形态。分别考察评价凝胶的 持水性和强度。流变仪测定凝胶在非生理(室温,未与人工泪液混合)状态和生理状态 下(37 ℃,与人工泪液混合)的流变学曲线。建立高效液相色谱法(HPLC)作为黄芩 苷纳米结晶眼用原位凝胶的含量测定和体外释放度的检测方法;透析袋法测定体外释放 度,Franz 扩散池法考察制剂的角膜透过性。拍照观察兔眼给药后凝胶(荧光素钠染色) 的局部滞留性能,通过兔眼单次、多次给药实验评价凝胶的刺激性。建立大鼠实验性葡 萄膜炎模型,初步评价黄芩苷纳米结晶眼用原位凝胶的抗炎作用;观察不同放置条件下 的稳定性。
结果
1 沉淀法制备的黄芩苷纳米混悬液粒径为 258.6±21 nm(PI=0.153±0.014),离心富集后
I
纳米结晶粒径为 500.8±34 nm(PI=0.391±0.018),在透射电镜下可以观察到结晶大多为
不规则块状。超声法制备的枸杞籽油微乳为带乳光的透明液体,粒径为 190±22 nm
(PI=0.147±0.013),分布均匀。
以 20%的 P407 和 0.5%的 P188 为温度敏感型原位凝胶主材;黏附性材料 MC、壳 聚糖加入提高了体系相变温度,HPMC 和海藻酸钠则相反;氯化钠和甘露醇加入后体系 相变温度下降黏度值上升;枸杞多糖加入后体系相变温度升高,黏度无变化;黄芩苷纳 米结晶和枸杞籽油微乳加入使体系相变温度和黏度均上升;其他组份加入无明显影响。
pH 敏感型以 0.4%的卡波姆 934 为主材;0.2%的 HPMC 为黏附性材料;氯化钠、黄 芩苷纳米结晶和枸杞多糖及枸杞籽油微乳体系在生理条件下无法胶凝,枸杞籽油微乳和 枸杞多糖体系在非生理条件下黏度值略有增加。
离子敏感型以 0.5%的结冷胶为主材;0.2%的海藻酸钠为黏附性材料;苯扎氯铵、 甘露醇、枸杞多糖和槐定碱及黄芩苷纳米结晶加入对体系黏度值无明显影响,氯化钠和 枸杞籽油微乳加入后黏度值不同程度增大。
最终选择离子敏感型原位凝胶体系用于眼部给药:以 0.5%的结冷胶为主要凝胶基 质;0.2%的海藻酸钠为黏附性材料;渗透压调节剂为 5%的甘露醇;抑菌剂为 0.02%的 苯扎氯铵;药物为 1%的黄芩苷纳米结晶。
2 凝胶液与泪液混合后形成的空白凝胶呈半固体状;空白凝胶液中加入黄芩苷纳米 结晶后为淡黄色混悬液,与泪液混合后形成凝胶;透射电镜下观察到凝胶为相互堆积缠 绕的不规则块状。凝胶液在生理条件下胶凝后,离心30 min 后凝胶的持水率仍在85%以 上;恒温振荡下凝胶溶解时间为52±2.1 min。非生理条件下剪切应力随剪切速率变化呈 线性,生理条件下黏度值随剪切率
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