武汉理工大学药物化学课件第十六讲 化学治疗药.pptVIP

前言 化学治疗药的分类 一、喹诺酮类抗菌素（1）作用靶点与耐药性 （2）先导化合物 （3）诺氟沙星 （4）构效关系 （5）环丙沙星 二、抗结核药（1）先导化合物 （2）异烟肼衍生物 （3）对氨基水杨酸钠 （4）对氨基水杨酸钠的作用机制 （5）大环内酰胺类抗生素 （6）大环内酰胺类抗生素作用机制 一、磺胺类药（1）磺胺类药的发现 （2）基本结构的确定 （3）作用机制 （4）代谢拮抗学说 （5）代表药物 （6）构效关系 二、抗菌增效剂（1）甲氧苄啶 （2）作用机制 * 第九章 化学治疗药 第一节 喹诺酮类抗菌素 化学治疗药 抗真菌药 抗病毒药 抗寄生虫药 喹诺酮类 抗结核药类 磺胺类 抗菌药 单细胞微生物 细菌 病毒 单细胞动物门 疟原虫 血吸虫 绦（tao)虫、蛔虫、钩虫、蛲虫 寄生虫 寄生于红细胞 寄生于血管 寄生于肠道 抗生素 多细胞动物门 真菌 大多是多细胞植物，有成形细胞核，采用孢子生殖 致病真菌有青霉、酵母菌等 单细胞植物门 多细胞植物 真菌 DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV 对DNA的复制、转录、转运与重组起决定作用 对细菌染色体的分裂起决定作用 DNA酶 决定细菌的生长和分裂 喹诺酮类药物 喹诺酮类药物 抑制 抑制 耐药性 细菌细胞壁 通透的改变 亲水性小孔的通透性降低 未发现胞内喹诺酮浓度的降低 和喹诺酮类药的降解酶 氯喹 抗疟药 结构改造 萘啶酸和吡咯酸 有较强的抗革兰氏阴性活性 吡哌酸 西诺沙星 结构改造 吡哌酸和西诺沙星 抗菌扩大到革兰氏阳性菌，并对绿浓杆菌亦有活性 耐药性和毒副作用降低 治疗泌尿道感染、肠道感染及耳鼻喉感染 抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高等 氯喹 吡哌酸抗菌活性的增强归因于 2位碱性的哌嗪基团的引入 整个分子的碱性和水溶性的增强 药物分子的渗透性增强 喹诺酮类药物 结构改造发现 抗菌谱变宽 6位氟基团 的引入 诺氟沙星 对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性有明显的抑制，特别对包括绿浓杆菌在内的革兰氏阴性菌比庆大霉素等氨基羰苷类抗生素强 治疗敏感菌所致的尿道、肠道等感染 诺氟沙星 吡啶酮酸是抗菌作用的基本药效基团。3位羧基和4位羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合，为抗菌活性不可缺少部分。两基团被其他基团取代均导致活性消失 苯环可以是吡啶、嘧啶等 1位烃基取代以乙基、氟乙基、 环丙基取代为最佳，用2，4-二 氟苯基替代环丙基，活性增强 6位引入F 导致药物与DNA旋转酶结合力、对细菌壁渗透力增强，抗菌活性显著增加 7位取代以哌嗪基、吡咯基等6元或5元取代为好 5位氨基取代由于其对羰基的给电子导致活性最佳，但增大取代基体积空间效应导致活性降低 喹咯酮类药物分子中的酸性和碱性使这些化合物为两性化合物，其pKa在6~8之间，这确保了这些化合物有足够的穿过各组织的脂溶性。 诺氟沙星 环丙沙星 1位乙基被 环丙基取代 虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但对肠杆菌、绿浓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度优于其它同类药物及头孢菌素和氨基羰苷类抗生素。另外，对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌亦显效。 3，4位为羧基和酮羰基，极易与金属离子如钙、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时亦使体内的金属离子流失尤其对妇女、老人、儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。亦不宜与含有此类离子的食物如牛奶等同时服用。 第九章 化学治疗药 第二节 抗结核药 氨硫脲 第一个得到的具有抗菌活性的药物 肝脏毒性 将N从苯核外 移到苯核上 异烟醛缩氨硫脲 结构改造 中间体 异烟肼 对结核杆菌显示强大的抑制和灭杀作用，且对细胞内外的结核杆菌均显效 异烟肼成为 抗结核首选药物 异烟肼 异烟肼结构衍生物 中仅发现： 异烟腙 异烟肼 具有生物活性 胃肠中释放 异烟腙为异烟肼前药 H被取代失去活性 形成腙后仍有活性 苯甲酸 水杨酸 促进结核杆菌的呼吸 用于耐药性、复发性 结核的治疗 抑制结核杆菌呼吸 的药物 寻找 苯甲酸或水杨酸 类似物或衍生物 对氨基水杨酸 对结核杆菌有选择性 抑制作用 结构中带有羧基 严重的胃肠道副作用 二氢叶酸合成酶 对氨基水杨酸 二氢叶酸 二氢叶酸合成发生障碍 蛋白质合成受阻 结核杆菌不能 生长和繁殖 二氢蝶啶焦磷酸酯 二氢蝶啶对氨基苯甲酸 合成酶 四氢叶酸（辅酶F） 还原酶 作用靶点 假的类似物 利福霉素 链丝菌发酵 有ABCDE等物质均为碱性，性质不稳定 利福霉素B 利福霉素SV 9位取代基（ R2 ）羟基化 抗菌作用很弱 对革兰氏阴性菌和结核杆菌 的作用较利福霉素B 强 口服吸收差，对革兰氏 阴性菌作用弱 利福霉素SV的结构改造 利福平 抗结核活性 较SV高32倍 耐药性 出现较快 利福平的 结构改造 利福定 利福喷汀 抗结核菌活