武汉理工大学药物化学课件第二十一讲 新药设计与开发.pptVIP

一、先导化合物发现的方法与途径 （1）随机发现 （2）天然产物的活性成份中发现 （3）以体内内源性物质为先导化合物 （4）药物代谢产物中寻找先导物 （5）观察药物的临床副作用或者老药新用 （6）利用组合化学和高通量筛选 （7）基于生物大分子的结构设计得到 （8）反义寡核苷酸 二、药物设计方法（1）靶点分类 （2）受体药物设计法 （3）酶抑制剂设计法 （4）离子通道药物设计法 （5）核酸靶点药物设计法 （6）反义寡核苷酸技术 （2）优化方法 （3）生物电子等排体 （4）前药设计 （5）前药设计的基本方法与目的 ①提高靶位选择性 ②提高化学稳定性 ③延长作用时效和提高生物利用度 ④降低毒副作用 （6）软药设计 （7）孪药 （8）结构改造 * 第十二章 新药设计与开发 第一节 药物作用的生理学基础 先导化合物发现的方法与途径很多，主要有以下几种： （1）随机发现 （2）天然产物的活性成份中发现 （3）以体内生命基础过程和生命活性物质为基础发现 （4）基于体内生物转化的代谢产物发现 （5）观察临床副作用发现 （6）基于生物大分子的结构发现 （7）通过组合化学合成-高通量筛选中发现 （8）反义寡核苷酸技术 因此把这种霉菌放到培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。 青霉素 1929年，英国医生（Fleming)发现:已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物附近细菌明显遭到溶菌 可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用 推测 从此揭开了青霉素研究的序幕。 如抗肿瘤药长春碱、镇痛药吗啡等 有效成份 天然产物 动物 如猪胰岛素 植物 合成酶-1 分子生物学等学科的揭示 体内的内源性活性物质 内源性物质-1 受体 生物学效应 内源性活性物质的 衍生物或类似物 先导物 受体拮抗剂 受体激动剂 体内的内源性活性物质 合成酶-2 内源性物质-2 内源性活性物质的 衍生物或类似物 合成酶-1抑制剂 合成酶-2抑制剂 生命基础过程 生命活性物质 无活性的产物 一般毒副作用较低 药物在体内的代谢 排出体 导致其他新作用的代谢物 活化产物 作为新的药物 先导物 如磺胺类药物的发现 药物 临床副作用 研究产生临床副作用的机理 构效关系研究 先导化合物 新的一类药物 药物 构效关系研究 某种副作用增强 或产生新的副作用 先导化合物 结构修饰或改造 新的一类药物 先导化合物 结构修饰或改造 新的一类药物 以一些简单的分子如各种氨基酸、单糖或有机小分子等为构建模块，设计不同的排列组合顺序及连接方式把它们连接起来。 组合化学 可同时制备大量的结构多样的分子，可同时筛选活性 特点 不需要进行混合物分离，通过筛选发现具有生物活性的化合物后，再进行分离、确证其化合物的结构 生命科学揭示的影响生命过程的一些酶、受体、离子通道等分离、纯化鉴定出来 建立分子、细胞水平的高特异性的 体外筛选模型 的 特点 大数量、灵敏度高、特异性强、用药量小、快速筛选的特点 高通量筛选 天然配基与其受体之间的相互作用力 疏水键 离子键 氢键 配基分子上的离子基团 （如羧基、 氨基、胍基等） 配基分子上的疏水基团（如侧链苯基、烃基、杂环等） 只要空间条件允许，都有可能成为受体的作用位点 考虑到配基与受体结合特异性，一些特异性侧链基团值得特别关注 以上述基团为分子构件， 进行组合 非肽类的先导物 如非肽类的AII受体拮抗剂 先导化合物 靶细胞中mRNA或DNA的 某一致病基因片断 根据碱基互补原理 设计并合成出 一小段特异互补的RNA或DNA片断 通过碱基互补结合 达到抑制或封闭 此致病基因片断表达的目的 目前这种技术应用在抗病毒和抗肿瘤方面已有不少成功的例子 药物作用的生物靶点 与药物结合的生物大分子 受体 酶 核酸 离子通道 受体 内源性化学递质或神经递质或配基 先导化合物 受体激动剂 生物效应 强化 受体拮抗剂 减弱或抑制 与受体的作用强度必需大于配基 竞争 增强与受体作用位点的作用力 增加与受体的作用位点数 采用生物电子等排的方法 改造先导化合物 采用增加或增大疏水基团的方法 改造先导化合物 结构最佳匹配性原则或相似与特异性原则 两者兼用 先导化合物改造物 先导化合物改造物 竞争 酶 酶底物 先导化合物 内源性配基 酶抑制剂 酶失活 与酶的作用强度必需大于底物 增强与酶作用位点的作用力 增加与酶的作用位点数 采用生物电子等排的方法 改造底物 采用增加或增大疏水基团的方法 改造底物 结构最佳匹配性原则 两者兼用 合成 × 内源性配基 含量降低 生物效应 先导化合物改造物 减弱或抑制 受体 与受体作用强度减弱 竞争 调节相应的生理功能 离子通道上的 受体 内源性配基 离子通道激活剂 离子通道的开或关 影响离子在胞内与胞外的进出量 强化 离子通道阻滞剂 抑制