武汉理工大学药物化学课件第十讲 循环系统药物.pptVIP

一、病理基础及药物作用靶点 一、强心药的分类 二、作用途径 一、病理基础及药物作用靶点 二、内源性胆固醇的合成 三、羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制剂 (2) 结构简化 (3) 构效关系 四、降低胆固醇和低密度脂蛋白（LDL)的药物 （2）作用机制 （3）胆汁酸螯合剂 五、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白（VLDL)的药物 （2）结构改造物 （3）构效关系 六、降低胆固醇、甘油三酯和VLDL的药物 一、血栓的形成因素及抗血栓药的分类 二、代表药物及其作用机制 作业： * 第四章 循环系统药物 第四节 NO供体药物 缺血性心脏病 主要症状 心绞痛 主要原因 多为冠状动脉粥样硬化 心肌缺氧 冠脉供氧不足或 血携氧能力降低 增加冠脉供氧 内皮依赖性的NO释放减少 硬化的血管得不到松弛 外源性的硝酸酯 外源性的NO 体内代谢 钙离子通道阻断剂 心输出量增加 心肌耗氧量增加 降低心肌耗氧 β受体阻断剂 第四章 循环系统药物 第五节 强心药 充血性心力衰竭(CHF） 严重的心肌收缩力损伤 慢性心力衰竭 心脏不能将血泵至外周部位， 无法满足机体代谢需要 加强心肌收缩力 按作用的途径 强心苷 β受体激动剂 磷酸二脂酶抑制剂 钙敏化剂 强心药 抑制心肌细胞上的钠泵，减少Na+-K+ 交换，兴奋Na+ /Ca2+ 交换系统，促进Ca2+ 胞内流 地高辛 强心苷类 提高心肌收缩蛋白对钙离子敏感性 匹莫苯 钙敏化剂 抑制磷酸二脂酶，阻碍心肌细胞内的 cAMP降解，促进Ca2+ 的胞内流 氨力农 米力农 磷酸二脂酶抑制剂 激动β受体，提高心肌细胞内cAMP水平，促进Ca2+ 胞内流 多巴酚丁胺 β受体激动剂 作用途径 药物名称 类别 代表药物：强心苷类 第四章 循环系统药物 第六节 血脂调节药 缺血性心脏病 心绞痛 冠状动脉粥样硬化 动脉壁出现以胆固醇和胆固 醇酯为主要成分的粥样斑块 心脏供血不足 或心肌缺氧 血栓性疾病 管壁增厚变硬， 失去弹性和管腔缩小 血管堵塞 胆固醇合成酶抑制剂 降低脂蛋白药 降血脂药 高血脂症 血浆中脂质含量升高 血浆中载脂蛋白含量升高 降低甘油三酯 乙酰辅酶A 羟甲戊二酰辅酶A 底物 甲羟戊酸 2步反应 HMG-CoA 还原酶 30步反应 限速反应 内源性胆固醇在肝脏中的合成 内源性胆固醇 羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制剂 （1）先导化合物 体内 水解 还原酶 还原酶 中间态 羟甲戊二酰辅酶A 甲羟戊酸 R=H, 美伐他汀(ting) R= CH3, ,洛伐他汀 活性形式 结合部位 抑制部位 美伐他汀(ting) 1976年一种 青霉菌代谢物 肠形态学变化 洛伐他汀 红曲霉菌和 土曲霉菌代谢物 未用于临床 1987年FDA 批准上市 结构复杂 结构简化 用芳香环替代双环 阿托伐他汀、氟伐他汀 等合成品 氟伐他汀 阿托伐他汀 活性基团 R可用羟基取代 仍保留活性 侧链酸可以改变， 仍保留活性 以乙基为好， 亦可以为乙烯基 环系可是苯环、萘环、 吡咯、吡啶等 （1）胆固醇代谢 形成各种内源性载体激素 形成胆酸及其盐 肝脏中胆固醇 肠道 一部分被重吸收 一部分被排出体外 血液中的载脂蛋白 （LDL) 加强排泄 阻断再吸收 肝脏代谢胆固醇的水平将会提高 促进血液中DLD携脂向肝脏转移 血液中的LDL和 总胆固醇浓度降低 碱性阳离子交换树脂 肠道中胆汁酸 络合物 随粪便排出 阻断胆汁酸的重吸收 肝脏中胆固醇代谢酶处于激活状态 促进肝脏中胆固醇向胆汁酸转化 血液中肝胆固醇水平下降 与阴离子(胆汁酸)结合 考来酰胺 苯乙烯与二乙烯苯的 交联共聚物，苯基对 位带有季胺基团 考来替泊 环氧氯丙烷与四亚乙基戊胺的交联共聚物，分子中带有仲胺和季胺基团 （1）苯氧乙酸类药物 产生胆结石 降低甘油三酯 和VLDL 氯贝丁酯 （1）先导化合物 临床上已少用 双氯贝丁酯 体内代谢为对氯苯氧异丁酸的丙二醇单酯，作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯 结构改造 此类降血脂药物主要降低甘油三酯而不是胆固醇酯，在明显降低VLDL的同时并调节LDL的浓度。如吉非罗齐对于甘油三酯过低的病人，可升高其LDL；对甘油三酯正常的病人，可降低LDL的水平。 吉非罗齐在降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL. 吉非罗齐 异丁酸结构是重要的药效团，其羧基既可以是游离形式，亦可以是酯的形式 碳链以含三个以上碳原子为佳 苯环2，5位或3，5位以甲基，甲氧基、 氯双取代有强降甘油三酯作用，双甲基 取代降酯作用最强，三甲基、不同烃基 氯甲基取代活性最弱。 烟酸 5-氟烟酸 降低胆固醇、甘油三酯 副作用：面部潮红、皮肤瘙痒 和胃肠不适等 前药原理 结构中羧基 烟酸酯 降脂作用最强 第四章 循环系统药物 第七节 抗血栓药