武汉理工大学药物化学课件第十八讲 利尿药及合成降血糖药.pptVIP

一、口服降血糖药 二、磺酰脲类（1）先导化合物 （2）代表药物 （3）格列本脲 三、双胍类 四、胰岛素（1）化学结构 （2）胰岛素的性质 一、利尿药的分类 二、磺酰胺类利尿药（1）先导化合物 （2）作用机制 三、磺酰胺类利尿药（1）乙酰唑胺 （2）呋塞米 （3）氢氯噻嗪 （4）构效关系 （6）螺内酯 （7）氨苯蝶啶 * 第十章 利尿药及合成降血糖药 第一节 口服降血糖药 糖尿病 由于不同病因引起的胰岛素分泌不足或作用减低导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合症 I 型糖尿病 II 型糖尿病 胰岛素依赖型 非胰岛素依赖型 口服降血糖药 磺酰脲类 双胍类 血糖增高源于四种可能 胰岛素分泌不足 胰岛素分泌延迟 胰岛素外周作用损伤 肝糖产生增加 增加胰岛素分泌量和速率 增加胰岛素 敏感性 抑制肝糖产生 增加非胰岛素介导的糖代谢 改善营养物质在胃肠道内吸收 磺胺异丁基噻二唑 治疗伤寒 出现低血糖反应 结构改造 氨磺丁脲 首个降糖药问世 磺胺类抗菌药 骨髓抑制及肝毒性 结构改造 第一代副作用小，较安全的 口服磺酰脲类降糖药 磺胺异丁基噻二唑 氨磺丁脲 甲苯磺丁脲 苯磺酰脲 基本结构 不同末端取代基导致药物的 作用强度和作用时效的不同 苯磺酰脲类的 降糖机制 刺激胰岛素分泌 减少肝脏对胰岛素清除 改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素受体数量及其与受体间作用力 抑制肝糖产生 降糖作用较弱，但安全有效 适于治疗轻中度II 型糖尿病 尤其是老年糖尿病人 格列本脲 第二代磺酰脲类口服降糖药比第一代吸收更快，血浆蛋白质结合率更高，作用更强，毒性更低。格列本脲的降糖作用相当于同等剂量的甲苯磺丁脲的200倍，属于强效降糖药，用于中、重度II型糖尿病人。 第二代磺酰脲类口服降糖药 的第一个代表药物 二甲双胍 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖 抑制肝糖产生和输出 改善外周组织胰岛素与其受体的结合 双胍类的 降糖机制 肥胖伴II型糖尿病人的首选药 糖尿病 胰岛素依赖型（I 型糖尿病） 糖蛋白和脂肪代谢障碍性疾病 病人体内胰岛素细胞受损，致使血浆胰岛素水平远低于正常值 非胰岛素依赖型（II 型糖尿病） 胰岛素分泌无大碍，血浆中胰岛素水平正常或稍低，机体内靶组织对胰岛素反应不敏感，导致胰岛素相对不足 采用胰岛素及代用品治疗 采用降糖药（磺酰脲类、双胍类、 α-葡萄糖苷酶抑制剂等治疗 胰岛素的化学结构 51个氨基酸组成 A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸 A-7 B-7 A-20 B-19 A-6 两半胱氨酸形成二硫键 两半胱氨酸形成二硫键 A-11 两半胱氨酸形成二硫键 胰岛素 微酸性溶液中稳定 胰岛素锌结晶 水溶液中解离成单体 结晶 不溶于水，能溶于酸或碱 氯化锌 碱性或遇热不稳定 胰β-细胞 胰岛素 葡萄糖、乳糖、核糖、 精氨酸、胰高血糖素等 刺激 仿胰β-细胞的药物或剂型 成研究方向 与受体结合调节糖代谢 临床应用最多的胰岛素 猪胰岛素 常因多肽杂质导致免疫反应及一些副反应 人胰岛素 B 链C端的丙氨酸 苏氨酸 酶化学和半合成 转化 第十一章 利尿药及合成降血糖药 第二节 利尿药 利尿药 直接或间接影响肾脏对原尿的重吸收 尿量增加，或加快肾脏对尿的排泄 导致 按化学结构分类 磺酰胺基结构的利尿药 苯氧乙酸的利尿药 其他结构类 （如蝶啶衍生物，螺内酯等) 降压 利尿药 排钠利尿， 降低血容量 间接降低胞内钠离子，阻止高血压患者钠、钙交换倒流 抑制眼房水生成 排钠利尿 功能 调压 抗高血压药 治疗青光眼 治疗脑水肿、肝腹水、肾腹水等 服用后产生碱性尿 和代谢性酸血症副作用 是抑制肾脏碳酸肝酶，引起Na+ 、 HCO3- 、 H2O的排出量增加 研究发现 结构类似 磺胺基 碳酸根离子 碳酸肝酶 作用较强 作用较弱 碳酸肝酶被抑制 肾小管腔中 Na+ 被吸收减少 Na+排出量增加 产生利尿作用 HCO3-排出量增加 尿液呈碱性 血液的pH下降（ Na+和HCO3- 的排出增加导致体内CI- 和H+的相对升高，出现酸中毒 机体为保持渗透压平衡 增加排尿量 乙酰唑胺 乙酰唑胺抑制碳酸肝酶的能力是磺胺类的1000倍 主要用于治疗青光眼、脑水肿 眼房水循环障碍（如房水排出受阻）会造成眼内压增高（青光眼）。乙酰唑胺可抑制碳酸肝酶、增强Na+ 、H2O的排出量，从而降低眼内压 利尿作用很弱 呋塞米 4-氨基-6-氯-1，3- 苯二磺酰胺 利尿作用明显增强 但完全没有碳酸肝酶抑制作用。主要抑制肾脏髓质升支部位Na+ 、 CI- 、 H2O的再吸收，亦影响近曲小管和远曲小管而发挥作用。 起效快，作用时效短 可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿