武汉理工大学药物化学课件第十二讲 非甾体抗炎药.pptVIP

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 一、炎症的产生机理与非甾体抗炎药的作用靶点 二、解热镇痛药分类 （1）先导化合物及其结构改造 （2）扑热息痛 三、非甾体抗炎药1. 水杨酸类 （2）构效关系 （3）阿斯匹林 （4）前药原理 2. 芬那酸类 双氯芬酸钠 3. 芳基乙酸类 吲哚美辛衍生物 4. 芳基丙酸类 构效关系 萘普生 5. 1, 2- 苯并噻嗪类 作用靶点 6. 环氧合酶-2 抑制剂 非特异性COX抑制剂的作用机制 特异性COX-2 抑制剂的作用机制 作业 * 第一节 解热镇痛药 花生四烯酸 白三烯类 前列腺素 环氧合酶 5-脂氧化酶 细胞膜磷脂 磷脂酶 致炎物质 环氧合酶抑制剂 5-脂氧化酶抑制剂 非甾体抗炎药的作用靶点 非甾体抗炎药的作用靶点 甾体抗炎药的作用靶点 双重抑制剂 致炎因素刺激 激活 均有扩张血管，增加血管通透性， 促进血浆渗出而导致水肿的功能 致热物质之一， 引起体温升高 引起炎症部位的白细胞聚集，加重炎症症状。 解热镇痛药 按化学结构 水杨酸类 乙酰苯胺类 吡唑酮类 只有解热镇痛作用， 而无抗炎作用 具有一定的 解热镇痛作用 苯胺 毒性太大 乙酰苯胺 1886年曾 用于临床 体内容易水解生成苯胺，故毒性仍很大 体内的代谢中发现两者 均被氧化生成对氨基苯酚 毒性较低 非那西丁 解热镇痛 作用增强 对肾的毒性极大 乙酰胺基酚 代谢 扑热息痛 扑热息痛 较强的解热镇痛作用 毒副作用较低 扑热息痛 但无抗炎和抗风湿作用 大剂量 苯酚基团氧化成有毒胺醌，能与肝蛋白结合引起肝坏死 可能只抑制中枢系统 的环氧合酶，而不影 响外周的环氧合酶 1.水杨酸类 咀嚼柳树皮 减轻疼痛 15世纪记载 水杨酸 1838年提取 合成成功 1860年 水杨酸钠用于临床 1875年 解热镇痛和抗风湿 酸性较强，对胃肠道刺激较大 结构改造 水杨酸 (1) 先导化合物 羧酸基团是产生抗炎作用的必要基团， 亦是引起胃肠道刺激的主要基团，降低羧酸的酸性，亦就降低了抗炎作用 如制成水杨酰胺，虽保留了镇痛作用，且对胃肠道无刺激，但抗炎作用亦消失 5 5-位引入芳香环， 可增加其抗炎活性 二氟尼柳 抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强四倍，体内持续长，胃肠道刺激小，可用于关节炎等 羟基酯化，活性相对增强，副作用相对降低；若羟基移动到间位或对位，活性消失 阿司匹林 本品是花生四烯酸环氧合酶不可逆转的抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧酶活性中心的丝氨酸乙酰化，从而不可逆的阻断酶的活性，进而抑制前列腺素的生物合成。本品可抑制血小板中血栓素的合成，因而可用于心血管系统疾病的预防和治疗。本品由于对胃肠前列腺素生物合成的抑制，长期服用会引起胃肠道出血 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小。但若大计量或长期使用仍对胃粘膜有刺激作用，甚至引起出血 为了减少阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和扑热息痛的羟基进行缩合得到贝诺酯，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称协同前药。 贝诺酯 2，6位取代邻位效应导致两苯环不共平面，活性增强，如甲氯芬那酸的活性为甲芬那酸的25倍 羟基等排成氨基 芬那酸类药物 有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 CI CH3 CI 甲氯芬那酸 H CH3 CH3 甲芬那酸 R3 R2 R1 药名 N用O, S, CH2 SO2, NCH3取代活性降低；氨基移至对位或邻位, 活性降低或消失 和水杨酸类药物相比，芬那酸类药物无明显优点，且副作用较多，除胃肠道刺激外，还会引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少等症。所以在临床上的应用已大大减少。 去掉甲基， 将羧基换成乙酸 甲氯芬那酸 双氯芬酸 双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强，镇痛活性和解热作用分别为阿斯匹林的40倍和35倍。其不良反应少，剂量小，个体差异小，是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。 双氯芬酸钠的作用机制比较特别，是环氧合酶和脂氧化酶的双重抑制剂。此外它还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的重摄取 5-羟色胺 炎症反应中的一个 化学致痛物质 找到抗炎物质 结构改造 吲哚衍生物 吲哚乙酸衍生物 吲哚美辛 筛选 并非对抗5-HT 作用于环氧合酶， 抑制前列腺素的合成 强力镇痛消炎药 镇痛作用为 阿斯匹林10倍 解热作用强于 阿斯匹林和扑热息痛 作用靶点 5-羟色胺 吲哚美辛 结构改造 毒副作用较严重 对胃肠刺激较大，且对肝功和 造血系统亦有影响 前体药物 体内经肝脏代谢，甲基亚砜基团 转化为甲硫基才发挥活性 舒林酸临床应用时，起效慢， 作用持久，副作用小，耐受型好。 舒林酸 羧酸基是产生抗炎 作用的必要基团 去掉邻位羟基， 将羧基延长成乙羧基 均有抗炎 作