利伐沙班在我国血栓高风险患者中群体药代动力学及药效动力学研究-临床医学专业毕业论文.docxVIP

学校代码：10023学 学校代码：10023 学 号：200701010 利伐沙班在我国血栓高风险患者中群体药 代动力学及药效动力学研究 专业年级 北京协和医学院临床医学专业(2007级) 姓 名 冯冰 导寸 师y oIo 张抒扬(教授)、胡蓓(教授) 北京协和医学院临床学院(北京协和医院)心内科 北京协和医院临床药理研究中心 完成Et期 201 5年06月 万方数据 目录中文摘要 目录 中文摘要 。1 A】[；STRACT ．．2 前言日Ⅱ青 ．44． 第一部分人血浆利伐沙班定量分析方法的建立 ．5 1． 研究背景 5 2． 研究目的 。5 3． 材料和方法 ．5 3．1 标准品及内标 5 3．1．1利伐沙班 5 3．1．2 d4．利伐沙班(内标) 一5 3．2 溶剂和试剂 6 3．3 仪器和设备 6 3．4 数据处理软件 6 3．5 分析条件 6 3．5．1 UPLC条件 6 3．5．2质谱条件 7 3．6 标准曲线、质控样本、内标母液及工作液的配制 7 3．6．1标准母液的配制 7 3．6．2 d4．利伐沙班(内标)母液的配制 一8 3．6．3血浆标准曲线和质控样本的配制 8 3．6．4样本预处理方法 8 4． 方法学考核过程和结果 ．8 4．1 特异性 8 4．2 标准曲线线性 ．1 O 4．3 最低定量浓度(LLOQ) 一10 4．4 精密度和准确度 ．10 4．5 检测及储存过程中的稳定性 ．12 4．5．1 反复冻融稳定性 ．12 4．5．2 自动进样器放置稳定性 ．1 2 4．5．3 室温放置稳定性 ．1 3 万方数据 4．6 4．6 萃取回收率 ．1 3 4．7 基质效应 ．14 4．8 残留效应 ．14 4．9 不同抗凝剂对定量分析方法的影响 ．14 5． 结论 15 第二部分利伐沙班在我国血栓高风险患者中药代动力学及药效动力学特征 16 1． 研究背景 ．16 2． 研究目的 16 3： 研究方法 16 3．1 试验设计 ．．16 3．2 研究对象 ．16 3．3 临床数据收集 ．17 3．4 采样点设计 ．17 3．5 采集样品及血药浓度测定 ．1 8 4． 研究结果 18 4．1 入组患者人口统计学概况 ．18 4．2 主要实验室检查结果 ．19 4．3 我国髋关节或膝关节置换术后患者及静脉血栓患者药代动力学及药效动 力学指标 ．19 5． 讨论 20 6．1砉论 21 第三部分建立利伐沙班在我国血栓高风险患者中群体药代动力学及药效动力学模 !!塑 ：!：1 1． 研究背景 22 2． 研究目的 。23 3． 研究方法 ．23 3．1 数据来源与软件 ．23 3．1．1数据来源 ．23 3．1．2应用软件 ．23 3．2 建立利伐沙班在我国健康人群中的群体药代动力学模型 ．24 万方数据 3．3 3．3 ’模型的诊断与评价 ．24 3．3．1 模型的内部诊断 ．24 3．3．2模型的外部评价 ．24 3．4 应用健康人群群体药代动力学模型进行仿真 ．25 3．5 建立血栓高风险患者中的群体PK／PD链式模型 25 4． 研究结果 ．25 4．1 利伐沙班在中国健康人中群体药代动力学模型 ．25 4．1．1 结构模型的选择 ．25 4．1．2 优化协方差模型 ．26 4．2 健康人群体药代动力学模型诊断与评价 ．27 4．2．1 模型的内部诊断 ．27 4．2．2 模型的外部评价 ．28 4．3 应用健康人群体药代动力学模型仿真 ．29 4．4 建立关节置换术后患者中的群体药代动力学模型 ．30 4．5 建立利伐沙班在我国髋关节或膝关节置换术后患者中的群体药代动力学／ 药效动力学链式模型 ．3 1 5． 讨论 32 6． 结论 36 全文总结 ．38 参考文献 。39 附勇匙 。42 缩略语表 ．42 综述 。44 利伐沙班在我国研究现状 ．44 致谢 。52 独创性声明 53 学位论文版权使用授权书 ．53 万方数据 中文摘要血栓栓塞性疾病包括动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病，具有很高的 中文摘要 血栓栓塞性疾病包括动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病，具有很高的 发病率和死亡率。抗凝药物广泛用于这类疾病的治疗与预防。临床上常用的传统抗 凝药物包括华法林和低分子肝素，二者在长期应用中存在不可忽视的缺陷。利伐沙 班，作为新型口服抗凝药代表，具有可预测药代动力学(PK)及药效动力学(PD) 特征、与食物及其他药物相互作用小等特点，因此具有很好的临床应用前景。目前 该药物已经完成了I、II、III期的临床研究，并在中国、美国及欧盟等多个国家和 地区批准应用于髋关节或膝关节置换术后静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的预防、VTE 的治疗以及非瓣膜性房颤患者的脑卒中及非中枢神经系统栓塞症的预防。然而，在