课件：抗生素类抗肿瘤药.pptVIP

平阳霉素 平阳霉素为从我国浙江平阳县土壤中的放线菌培养液中分离得到的抗肿瘤抗生素。经研究与国外的博来霉素(Bleomycin)成分相近。 其作用类似于博来霉素，为周期非特异性。在体内与铁复合物结合后嵌入DNA,使DNA双链或单链断裂，阻碍DNA复制。 平阳霉素 临床对鳞癌疗效优于博来霉素，肺毒性小于博来霉素。 如头颈部、食管鳞癌疗效较好，可使部分肺鳞癌环节，对前列腺癌有效。 放线菌素D 又称更生霉素，迄今发现的放线菌素至少有50种以上，只有放线菌素D和放线菌素C有临床应用价值。 放线菌素D是从Str.parvul-lus培养液中提取的一种多肽抗生素； 1957年我国上海药物所从广西桂林土壤中分离出的Str.melanochromogenes培养液中提取的一种抗生素，被定名为更生霉素，实验证明两者理化性质完全相同。 放线菌素D 放线菌素类是一类含有环肽的抗生素，结构中含有两条对称的五肽内酯环,连接于一个吩恶嗪酮发色团，如图所示: ActD-GATGCTTC复合物 放线菌素D actinomycin D  分子中含有一个苯氧环结构，通过它连接两个等位的环状肽链。此肽链可与DNA分子的脱氧鸟嘌呤发挥特异性相互作用，使dactinomycin D嵌入DNA双螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是mRNA的合成。 放线菌素D 属于周期非特异性药物。 一次静脉注射给药后，很快从血浆消除，多数药物以原形经胆汁和尿液排出。 抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。 有放疗增敏作用；维生素k可降低其效价。 光辉霉素 该药可抑制DNA和RNA的合成。可与DNA形成稳定的复合物，干扰DNA的模板作用，从而选择性的抑制RNA合成 也可抑制DNA聚合酶，从而干扰DNA的合成。 为周期非特异性药物。 光辉霉素 适应症： 对睾丸胚胎瘤、肺转移性或扩散性睾丸胚胎瘤、脑瘤、恶性淋巴瘤及恶性黑素色瘤有一定疗效。 对恶性肿瘤引起的高钙血症有明显疗效，使血钙下降。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 纠结 作用机制：化学机构中有烷化基团，苯醌。在体内经过多种酶（细胞色素C还原酶、微粒体还原酶及黄嘌呤氧化酶等）作用，将苯醌还原为氢醌，~ 可进入双链DNA的疏水性沟槽（Minor Groove）内， 并与其中的碱基形成单、双功能烷化基团，与DNA产生交联，抑制DNA合成，也可使DNA单链断裂。 其复杂的糖肽结构中有2个部位与作用有关。 一为双噻唑环状结构，它可通过嵌入作用与DNA紧密连结。 另一个是包括伯胺、嘧啶、及咪唑氮在内的复杂结构，作为配基与金属共价结合 表阿霉素 药代动力学: 体内代谢和排泄较阿霉素快，平均血浆半衰期约40小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。 对有肝转移和肝功能受损的病人，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量。 肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。 吡柔比星 别名：吡喃阿霉素，THP,THP-ADM 为半合成的新的蒽环类抗癌药，化学结构、作用机制、抗瘤谱、毒性等均与阿霉素相似。 但疗效略优于阿霉素，如抑制小鼠肺癌的肺转移灶明显优于阿霉素。 尤以软组织转移较好。 吡柔比星 吡柔比星 米托蒽醌Mitoxantrone 其结构及抗癌作用与阿霉素相近，因其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用，故对心脏毒性较低。 蒽环类抗生素的其他一些作用机制 研究发现还有一个重要的作用机制：线粒体作为亚细胞作用靶位。可能通过以下机制来影响线粒体：  1、与脂质的亲和力：对这类抗肿瘤抗生素心脏毒性的研究表明：其细胞毒性的主要作用靶位是线粒体膜。 2、钙浓度与膜去极化 体外研究表明：在一定的钙浓度下，线粒体起着钙储存的作用从细胞质收集，蒽环类抗生素具有影响稳态钙浓度的作用。 这种作用模式使阿霉素保持为一种弱的氧化剂，来氧化蛋白质上关键的巯基（这种蛋白为钙离子传运通道或孔）。巯基还原剂能够保护钙离子外排。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 3、金属离子的络合：铁调节蛋白-铁效应元件结合的改变，也可能是蒽环类药物心脏毒性的重要机制。 4、自由基的诱导 在1970年至1980年间，人们开始认识到阿霉素的心脏毒性并非其本身的结构所致，而是由于在体内被还原成为半醌自由基。 该自由基在厌氧条件下相当不稳定，它很容易地将氧还原成为超氧化物，超氧化物离子可以进一步使脂质过氧化。超氧化物将启动导致产生活性.OH和H2O2的级联放大反应。这些自由基都涉及到对细胞的损伤，包括DNA的断裂、DNA－蛋白的交链，以及蛋白质的破坏。 由于心脏组织中基本不存在具有解毒作用的酶