课件：八气雾剂粉雾剂与喷雾剂.ppt

2、粉雾剂装置的特征 对装置递药性能评价有四个重要内容： ?药物被转化为粉雾且最终可从喷嘴喷出的量； ?粒子或雾滴的粒径分布； ?粉雾发生过程的重现性； ?装置或雾化过程对药物质量的影响。 前三个问题可用适当方法来分析粒径分布、装置内及连接粒径测定仪的管道中的药物沉积量。有多种测定粒径分布的方法，包括激光衍射法等。但多层冲程和冲击器法也是评估雾粒粒径分布及装置性能的可靠方法。 3、干粉吸入装置的类型 吸入装置设计的原则是，增加湍流的产生，即在较低的压差可产生较高的湍流流速。目前设计的干粉吸入器可以分为两大类：即多剂量装置和单剂量装置。 多剂量装置是将多个剂量的药物粉末分别装入可计量的装置内，单剂量装置则是将药物粉末按预定的剂量分别贮存在单个装置中。 这两类装置均可分为患者驱动装置（被动装置）和动力系统（主动装置）。 被动装置只需病人的自主呼吸产生分散作用，释药与病人吸气协同较好，但个体差异较大； 主动装置利用装置动力分散粉末，如机械弹簧或电能等，减少剂量对病人呼吸的依赖但装置复杂，成本较高。如果能够开发出在环境湿度下稳定的制剂，则允许应用普通胶囊或其他较简单的包装系统。 另一个问题是微生物的污染繁殖。美国药典及欧洲药典都规定了吸入粉末的微生物限度，但不要求灭菌。FDA要求这类制剂的菌落数不得超过10个/g。 四、赋形剂的选择 1、对粒径的要求 粉雾剂处方的主要目标是 （1）为了使制成的粉末既有良好流动性，便于填充、分装和分散，需要制备较大的粒子； （2）为了能够形成的足够细小的粒子以透过口咽部及上呼吸道并沉降在肺部，需要制备气流动力学直径在1-6μm之间的细粒子。 所以需要在考虑处方及工艺时达到以上相互矛盾的目标。 一种方案是将活性药物的微粉粒子与赋形剂载体大粒子混合。这种方法能制备出容易流动和分装的粉末，在施加适当剪切力时（吸气气流）药物即分离成为合格的可吸入粉末，而系统中所用的载体大粒子，通常直径为30-100μm，则大部分沉降在口、咽部，只有少量到达肺部。 另一种技术是，将药物微粉颗粒化并使之成为松散的团块，它流动性好，易于填充及分装，当施以空气剪切力时即可破碎成为可吸入的粉雾。目前较新的方法是制备粒径大但绝对密度低的颗粒。这种颗粒大小可以满足粉末流动及分装的要求，但是由于绝对密度低，在被气流分散时表现出具有适宜的较小的气流动力学直径。 2、稳定性要求 除了对吸入粉末处方的整体要求之外，还应对蛋白质进行固态稳定化处理。通常由于要求稳定的蛋白质是无定形的固体，但是无定形粉末又具有热力学结晶倾向，成颗粒化过程中使用的少量溶剂也可促进结晶从而使粉末聚集， 结晶还可以引起粉末在流动性和分散性等物理性质的恶化。因此，如果仅考虑稳定性，可以应用具有最高玻璃态转化温度的粉末或是制备只含少量稳定剂、主要组分为蛋白质的粉末，蛋白质含量高可以阻止结晶。 3、毒理学要求 另外须对赋形剂的物理及毒理进行评估。只有很少的赋形剂已为FDA列入可以安全用于肺部的GRAS状态（Generally Regarded As Safe），但还可能要求进行毒理研究。此外，必需考虑pH对溶液重组的影响以及粉末在呼吸道壁上溶解时引发的渗透张力的变化。例如大量氯化钠、乳糖或甘露醇进入哮喘病人呼吸道后可以引起支气管收缩反应。 4、生产问题 药物粉末的的制备有两种基本方法，即冻干后微粉化或喷雾干燥。尽管蛋白质冻干是一种成熟的工艺，而微粉化却问题较多，传统的气流粉碎因粉碎时粒子之间碰撞而局部发热，可能引起金属污染及稳定性。采用水溶液喷雾干燥是一种较成功的方法，多用于制备蛋白质干燥粉末。 五、粉体学性质 1、表面特性 DPI系统中的表面特性是指药物与药物粒子间的相互作用及内聚；药物粒子表面与载体粒子表面的相互作用：药物粒子表面与给药装置的相互作用（粘附）；以及使用时的粒子间的分离现象。评价粉体表面性质的方法有，接触角法；反向色谱法等。其中接触角法为传统的表面能评价方法，但对于粉雾剂的评价不很合适。目前应用较多的是反向色谱法复合接触角法。 2、流动性 常采用休止角和流速来表示粒子的流动性。如前所述，改善粉末流动性的方法是制备较大粒径的粒子。以不同类型和粒子大小的乳糖为载体与药物物理混合，以重结晶乳糖为载体的流动性较一般乳糖好。 3、堆密度 堆密度是药物粉末在自然堆积下单位容积粉粒的质量，其值越小说明粉体松散，容易在气流作用下重新分散成粉雾。 4、电性 粒子间的摩擦可能产生静电而使粉末聚集，加入适量表面活性剂、适当提高环境温度或采用不同性质的粉末等以消除静电的影响。以好粒子（FPF）对乳糖粒子进行静电荷修饰可以减少其电荷量。 5、吸湿性 湿度增加影响粒子大小、结晶形态、使粒子聚集、分散性变差，稳定