药物基因组学与肿瘤个体化治疗-湖南肿瘤化疗治疗质量控制中心.ppt

药物基因组学与肿瘤个体化治疗 湖南省肿瘤医院 罗以 典型病例 吴XX，女，42y 胃癌 Ⅳ期 低分化腺癌 左锁骨上淋巴结转移、腹腔盆腔淋巴结转移 FOLFOX 4 化疗2周期后 腹腔、盆腔淋巴结左锁骨上淋巴结消失 典型病例 行胃大部切除 病理学示原肿块所在部位未见癌细胞 疗效达pCR FOLFOX4辅助化疗2周期后因个人原因未继续治疗 典型病例 2年后腹腔腹膜后淋巴结复发 再行FOLFOX4化疗4周期 再次获得CR 化疗中出现Ⅳ度恶心呕吐 为什么疗效好？ 药物基因组学检测显示多个有利的SNP 铂类 XRCC1 Arg194Trp C/T 高有效率 XRCC1 Arg399Gln G/G 高有效率 XPD Asp312Asn G/G 高有效率 GSTP1 Ile105Val G/G 高有效率 叶酸 MTHFR C667T T/T 高有效率 MTHFR A1289C A/A 高有效率 5-FU TYMS 1494del6bp +6/-6 高有效率 我们近期的回顾性研究 MTHFR、GSTP1和XRCC1 基因多态性 与结肠癌术后FOLFOX4辅助化疗疗效的关系 基本特征 2004年04到2006年10月 筛选243名 FOLFOX4 6周期 符合条件76例 随访 治疗结束后每6个月到湖南省肿瘤医院内科门诊或病室或接受电话随访调查 常规胸部X线检查、腹部CT或B超检查，血清肿瘤标志物检测，疾病复发的确定主要依据于影像学，必要条件下，需依赖于细胞学或组织学检查。 单纯癌胚抗原升高不能作为复发的依据。 与历史文献MOSAIC研究比对 结果：MTHFR-C677T 结果：XRCC1-A399G 结果： GSTP1-A313G 结果：不同基因型疗效对比 疗效相关因素COX模型单因素分析 疗效相关因素COX模型多因素分析 此项研究总结 Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后接受6周期FOLFOX4辅助化疗的患者，其三年DFS和OS均低于接受12周期的患者。 XRCC1-A399G基因多态性与结肠癌术后FOLFOX4辅助化疗后3年无病生存率可能相关，但需扩大样本的前瞻研究证实。 遗传变异：单核苷酸多态性 我们已开展的业务 我们已开展的业务 我们已开展的业务 我们已开展的业务 我们已开展的业务 TKI类 EGFR外显子突变 吉西他滨 RRM1 SNP 常规化疗已到瓶颈期 NSCL使用TKI治疗的前瞻性研究 特罗凯治疗EGFR突变患者(西班牙研究) 总体疗效 典型病例 苏xx，女，40y，不吸烟 低分化腺癌 ⅢB EGFR 19外显子突变开始服用 特罗凯150mg/d 第五天开始出现颜面皮疹 治疗前 治疗1月后 T790M导致耐药机制 MET通路导致耐药 BIBW2992 Cis/Pem vs. Cis/Gem in First-Line NSCLC: Efficacy by Histology 因此,想到用外周血单个核细胞基因型… 对晚期NSCLC，一定量的肿瘤组织样本难以得到 肿瘤组织RNA检测所需标本要求很高，临床较难实现 国内外研究现状 总结 治疗“同一种或同一群”肿瘤患者时，其生物学特性（如SNP）仍存在差异。 药物遗传多态性表现为代谢酶的多态性、受体的多态性和靶标的多态性。 多态性的存在，可能导致许多药物在治疗中出现药效和不良反应的个体差异。 总结 药物基因组学从基因水平来揭示这些差异的遗传特征，研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。 “个体化”检测筛选化疗或靶向治疗的获益人群，进行优化治疗，从而能最大限度地提高肿瘤患者的长期生存率 谢谢! GSTP1-A313G位点存在3种等位基因型，其基因频率分别为：G/G1.3% （1/76） A/G 65.8%（50/76）A/A 32.9%（25/76） 图2.7 MTHFR-C677T不同基因型间的3年复发率比较 图2.8 XRCC1-A399G不同基因型间的3年复发率比较