课件：药用天然产物的生物合成崔小清.ppt

3、内酯环单元数的改变 红霉素大环内酯合成单元链 DEBS3的羟基端有TE, 负责将长链脂肪酸从 PKS 上水解下来, 并与 PKS 的其它部位共同作用, 将产物环化成一个十四元环的化合物 6-脱氧红霉内酯 硫酯酶酶域 TE 如把TE结构域连到DEBS1的羟基末端能够产生6元环内 酯化合物 35 4、后修饰途径过程中的组合生物合成 有报道显示德胺糖存在于所有 14 元大环内酯活性天然产物中, 是红霉素与核糖体接合从而抑制细菌生长的一个关键因素。C-3 上的 L-碳霉糖并不是红霉素抗菌活性所必须的。这些发现都显示着糖基在红霉素生物活性上的重要作用，因此糖基的改变也成为红霉素组合生物合成研究的一个热点。 D-德胺糖(desosamine) L-碳霉糖 五、聚酮化合物组合生物合成面临的困难 PKS全酶基因簇的异源表达还有比较大的难度，这是由于PKS的异源表达对宿主提出许多要求：遗传背景清楚、有成熟的遗传操作方法、有成熟的培养方法、宿主的生长不受PKS蛋白表达的影响、有能力表达高分子量的PKS(约100~10000 kDa)、可以对PKS进行翻译后修饰、自身可产生足够的合成前体(如脂酰CoA或衍生物)、对聚酮化合物的修饰、宿主不受聚酮产物毒害、具有某些必需的细胞因子等等。 目前组合生物合成聚酮产物种类非常多，2008年在PubMed上已发表论文中报道的组合生物合成聚酮已经超过200多种，但是这些新产物的生物活性都没有能够超过原来的聚酮化合物，商品化的组合生物合成聚酮产物也没有出现。 在自然界中存在的酶催化反应都是由千百万年进化而来, 天然的酶与天然的底物在进化过程中已经处于一个相对最适的状态. 人为的方法产生新杂合酶从概率上来说是很难比天然的酶对底物 更加匹配 参考文献： 吴杰群, 刘文, 张嗣良. 红霉素的生物合成与组合生物合成[J]. 有机化学. 2012: 32, 1232-1240. 在新药的研发领域, 通过组合生物合成优化先导化合物的结构与随机合成化合物库筛选相比具有明显的优势. 综合使用上述方法对红霉素进行组合生物合成理论上几乎可以产生无数种红霉素的结构类似物。 随着组合生物合成技术的成功应用, 化学合成与生物合成将更加紧密地联系在一起, 从而促进新药的开发和发展, 成为人类战胜各种疾病的有力武器. 六、展望 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 根据模块是否重复利用以及功能域的不同。 * 红霉素DEBS蛋白的模块组成 * * 是不同的底物掺入内酯环的合成中， * 目前人们在红霉素合成后修饰途径组合生物合成中最感兴趣的是内酯环的糖基化, 糖基是生物活性的关键所在。 * 可编辑 可编辑 药用天然产物的生物合成 微生物与生化药学 21140811040 崔小清 1 2 3 5 4 1 2 3 4 5 脂肪酸合成 聚酮类药物 目前困难 红霉素的组合生物的合成研究 内容 红霉素及其合成 红霉素的生物合成与组合生物合成 一、脂肪酸合成 二、聚酮类药物 聚酮类化合物是由简单脂肪酸在聚酮合酶催化下经过类似长链脂肪酸的合成途径生成的，其中心骨架是通过丙二酸(或有取代基的丙二酸) 硫酯重复的脱羧缩合而形成的。包括聚次甲基酮基团( (CH2一CO)n) 化合物及其加水、脱水或者脱羧的衍生物。 聚酮合酶(polyketide synthase) 聚酮合成酶通过催化前体物质进行反复的缩合反应，可以形成多种聚酮体，再经过甲基化、氧化还原、糖基化等修饰反应形成各种各样结构复杂的聚酮类化合物。 其生物合成有其共同的机制，其核心结构均由聚酮合酶催化合成。根据聚酮合酶的结构及其它性质，聚酮合酶被分成Ⅰ型(typeⅠPKS，又称模件型)、Ⅱ型(typeⅡPKS，又称迭代型)和Ⅲ型(typeⅢPKS，查尔酮型)3大类。 PKS(polyketide synthase) Ⅰ型PKS：是多个Module存在的多功能酶，每一模块含有一套独特的、不同功能非重复使用的催化功能域，其非重复使用的催化功能域与聚酮生物合成的反应顺序呈线性对应，主要催化合成大环内酯类、聚烯及聚醚类化合物。 Ⅱ型PKS ：Ⅱ型PKS是一个多功能酶复合体，只包含一套可重复使用的结构域，每一结构域在重复的反应步骤中都多次地用来催化相同的反应。 Ⅲ型PKST：Ⅲ型PKS和其它两种PKS迥然不同，它在不需要ACP的情况下直接催化 负责延伸1个二碳单位的所有结构域称为1个Module，I型聚酮合酶包括多个模块。每个模块上分别携带有参与聚酮生物合成所必需的各种具有不同催化功能的结构域。 Ⅰ型PKS 酰基转