课件：九抗过敏药和抗溃疡药.pptVIP

四、三环类H1受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。 泰尔登：有顺反异构体，其反式的抗组胺活性比 苯海拉明大17倍；但顺式泰尔登的安定作用比反 式的大 代表药 ※氯雷他定　 loratadine 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯 1986年上市，为无镇静作用的高效抗组胺药，治疗慢性荨麻疹的疗效较好。 五、哌嗪类 H1受体拮抗剂 除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。 布克立嗪 西替利嗪 引入亲水性基团Cetirizine ，亲酯性降低，中枢作用降低 ※盐酸西替利嗪　Cetirizine Hydrochloride 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，减少了中枢副作用，作用强而持久，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 六、其它类型-非镇静H1受体拮抗剂 新型抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外 特非那定 亲水性增加 特非那定 ※阿司咪唑（息斯敏），已经被禁用 左卡巴斯汀：常用于鼻眼过敏的防护 增加活性 ↖ 两者用于过敏性鼻炎、结膜炎及 皮肤过敏性疾病 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，是设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。 前述的Clemastine（氨烷基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。 Acrivastine和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于选择性外周H1受体拮抗剂。 根据结构，分为六个结构类型 根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的 以80年代为界限，分为第一代和第二代 研究方向： 改善中枢抑制的副作用 增加受体选择性 增加药物的极性 增加与H1受体的亲和力 三、H1受体拮抗剂构效关系 芳环 连接部分 叔胺 1、Ar1和Ar2为芳环、芳杂环或三环； Ar1和Ar2不共平面，活性↑ 2、 氨基醚类 乙二胺类 丙胺 3、NR1R2一般是叔胺结构，也可以是环系统的一部分，一般为二甲氨基和四氢吡咯基 。 n=2～3 第二节 组胺H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist H2受体拮抗剂的发展 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物 布立马胺 第一个临床试用的H2受体拮抗剂,口服吸收难,无激动，拮抗减弱；口服无效 甲硫咪特 拮抗作用为布立马胺的10倍, 对H2选择性增加；但引起粒细胞减少,对肾有毒性 一、含柔性连结链类 ※ 西咪替丁 克服了甲硫咪特的缺点,拮抗更强,成为广泛应用的抗消化溃疡药,但有引起乳房增大和精神错乱的副作用。第一代H2受体拮抗剂。 1972年 1974年 西咪替丁的药物设计 组胺 N-咪基组胺 SKF91486 部分拮抗 拮抗增加，仍有激动 第二代抗溃疡药 ※雷尼替丁 1979年 为呋喃类 二甲氨甲基呋喃环 氰亚氨基 硝次甲基 西咪替丁 第三代抗溃疡药 法莫替丁 为噻唑类 分子内氢键 噻唑环 咪基 氨磺酰亚胺降低咪基碱性 对H1、M、N、α、β均无协同或拮抗作用，为目前最强效的H2受体拮抗剂 。 第一个H2受体拮抗剂 第一个临床试用的H2受体拮抗剂，口服吸收难 布立马胺 得到甲硫咪特 侧链次甲基换成硫原子，形成吸电子的含硫四原子链，环的5 位接上的甲基，使环上电子云密度增加。作用为布立马胺的10倍，但引起粒细胞减少，肾毒性 西咪替丁上市 第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市 ※ 克服了甲硫米特的缺点，作用更强，成为广泛应用的 抗消化性溃疡药，但有引起乳房增大及精神错乱的副 作用 西咪替丁在治疗上的成功 西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命 西咪替丁在商业上的成功 第一个上市的H2受体拮抗剂 上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 “重镑炸弹” 使史克公司获得成