钙通道阻滞剂..pptVIP

高血压目前状况 近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根治高血压，此病一旦患 上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。根据世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由1997年的28.8% 上升至2002年的36.0%，高血压正严重危害人类健康。因此“一次得病，终身用药”的特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场潜力。 多高才算高血压？ 中国高血压联盟参考WHO的高血压处理指南，将高血压定义为:未服抗高血压药物的情况下，收缩压(SBP)≥140mmHg和舒张压(DBP) ≥90mmHg。 2005年?中国高血压指南?将血压120~139/80~ 89mmHg定义为正常高值血压，美国JNC7将其定义为高血压前期，均指出对这类人群应给予生活方式干预，以免进展为高血压。 中国居民高血压患病率 据国家卫生部统计，2003年中国居民高血压患病率为26.2‰，其中城市居民高达 54.7‰，农村居民为16.4‰，患病率之高居各种慢性病之首。 高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋势，从1998年至2003年，几乎翻了一倍，农村居民患病率更是增长一倍有余。 药物的作用靶点 受体 酶 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类 药物靶点——受体 为蛋白质：接受神经递质或激素的化学信使的信息。大多数受体横贯细胞膜。 与酶不同的是，此过程没有发生任何反应。 “敲打”：化学信使可传给细胞信息而不进入细胞内。 配体门控离子通道受体 蛋白质；钠、钾、钙和氯离子通道。 许多酶催化反应依赖于离子的浓度,没有离子通道，离子不能通过脂溶性的细胞膜，这将对细胞产生损坏。也不能永久地开放，同样产生损坏。通常关闭，接收到信号时才开放。 钙离子通道的分类 多种类型（如L、T、N、P等） L型钙通道最为重要 存在于心肌、血管平滑肌和其他组织 --是兴奋时钙内流的主要途径 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。 发现 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 --吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物 合成 对称结构 二氢吡啶类药物的研究方向 更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 --如冠状血管，脑血管 减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用 硝苯地平的空间结构 X-射线晶体学研究结果 激活开放钙通道的二氢吡啶类 Bayk8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力 S-体是钙通道的激活剂，R-体则是阻滞剂 手性 两个手性碳原子C2和C3 具有四个立体异构体 顺式D型活性最好 -- 顺式D-顺式DL-顺式L-反式DL-体 临床使用顺式D-异构体 合成 理化性质 稳定性良好 --在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变 甲醇溶液，经紫外线照射2h降解50% 含叔胺基，水溶液加硫氰酸铬铵，生成淡红色沉淀。 代谢产物 主要学习内容 重点药物 --硝苯地平 --维拉帕米 离子通道药物 --阻滞剂和开放剂 钙通道阻滞剂分类 药物的作用靶点 受体 酶 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类 药物靶点——酶 蛋白质，催化剂通过降低反应的活化能有助于化学反应的进行。底物（S），酶-底物复合物（ES），酶键合产物（EP），产物(P)。 酶的活性位点 是蛋白质表面一个能够让底物结合和嵌入的凹陷或裂隙。结合方式：氢键、离子键、范德华力相互作用等。 酶的催化机理 亲核试剂或酸/碱催化剂：氨基酸 诱导适合： 酶的活性位点改变其形状以便适合底物的要求，结合力最强。 药物：酶抑制剂 竞争性或非竞争性。 竞争性的抑制剂与天然底物竞争活性位点。浓度与几率成正性相关。 非竞争性抑制剂不与天然底物竞争活性位点。这种抑制剂通常结合在酶的不同区域，产生了诱导适合以改变了酶的构形使活性位点不再识别底物。增加底物的数量对抑制作用的强弱无影响。 药物设计： 当最终产物P”’很多时，变构位点被占据，因此切断了酶和生物合成途径。因此，最终的生物合成产物可以被当作一种先导化合物，来设计与变构位点结合的抑制剂。 盐酸地尔硫?的代谢途径 苯并硫氮?类药物的构效关系 三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂 人工合成的罂树碱衍生物 通过N原子连接两个烷基而成 临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌