莲心总碱的毒理学研究及洛土辛对失血性休克大鼠的保护作用-药理学专业论文.docxVIP

年寸斜杖土季同济压学晚 年寸斜杖土季同济压学晚 硕士荸证论文 原创性声明 本人声明，我所呈交的学位论文是在老师指导下进行的研究工作及取 得的研究成果。论文中不包括其他人已经发表或撰写过的研究成果，或使 用过的材料。尽我所能，相关他人的成果已在论文中特别加以标注和致谢， 与我共同工作的同志对本研究所做的贡献均己在论文中作了明确的说明。 作者签名： 日期： 年 月 日 关于学位论文使用授权说明 本人了解华中科技大学有关保留、使用学位论文的规定，“学校有权 保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全 部或部分内容，可以采用复印、缩印或其他手段保存学位论文；学校可根 据国家或湖北省有关规定送交学位论文”。 作者签名： 导师签名： 日期： 年 月 日 华中科技土学日浒医学院 华中科技土学日浒医学院 唾士学位论文 前 言 心血管系统疾病是人类最为常见的一类疾病，严重危害人类健康及生 命。心律失常作为心血管系统疾病之～，由于其作用机理复杂多样，治疗 药物的不良反应多且作用效果不甚理想。为此，开发新的抗心律失常药物 具有重要意义。 传统中药莲子心是睡莲科属植物莲(Nelumbo“cife，8 Gaertn)成熟种 子中的绿色胚芽，具有“清心安神”、治疗“神昏谵语”之功效[1】，收载于 《中华人民共和国药典》[2】。现代植物化学研究表明莲子心中酚性生物碱 部位主要含有莲心碱、甲基莲心碱、异莲心碱等，均属苄基异喹啉类生物 碱‘3“， 已证实它们具有抗心律失常作用‘51。 根据2002年国家药品监督管理局颁发的《药品注册管理办法》【6】， 按五类(原二类)新药要求，华中科技大学同济医学院药理系欲将莲心总 碱开发成为抗心律失常的新药，为全面了解莲心总碱的毒理学特性及I临床 安全剂量范围，我们进行了莲心总碱的临床前安全性评价研究【7】。莲心总 碱的临床前安全性评价主要包括大鼠的急性毒性和长期毒性实验研究。急 性毒性研究旨在考察大鼠一次性经口给莲心总碱产生的急性毒性反应和 死亡情况，并计算其半数致死量(LD50)及95％可信限。长期毒性研究旨 在考察大鼠长期口服莲心总碱产生的毒性反应及其严重程度，毒性反应的 靶器官及其损害的可逆性，为确定人用安全剂量提供依据。 失血性休克是临床上较常见的危重症之一。失血性休克时血容量与组 织器官灌流下降，组织氧分压降低和细胞膜功能障碍。增加心输出量，提 高组织灌流量和氧供应，减少组织器官损伤，能够显著提高休克病人的存 活率[8I。洛土辛(Lotusine，Lot)系从睡莲科植物莲(Nelumbo行”cifera 牛寸．}挂土学同湃医学院 牛寸．}挂土学同湃医学院 硕士学位论文 Gaertn)成熟种子绿色胚芽中提取分离出的一种单苄基异喹啉类生物碱单 体(化学名：l一二甲基．6羟基一7一甲氧基．10．苄基(对．羟基)四氢异喹啉) [41。Lot有明显增加离体心肌收缩力作用，但对心率无明显增快作用。其 正肌作用略强于氨力农(amifinone)【9]，它还能扩张血管，提高血小板cAMP 含量，抗血小板聚集，为一新型磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PPE)III 抑制剂㈣。Lot明显增加麻醉大鼠及狗LvP，士dp／dtmax及SAP，表明Lot 可明显改善血流动力学 1。本实验旨在研究洛土辛对实验性失血性休克的 保护作用，并对其作用机制进行探讨，为将洛土辛开发为新一代失血性休 克保护剂提供实验及理论依据。 年中科技土学日井医学院 年中科技土学日井医学院 硕士学1量论文 中文摘要 第一部分 莲心总碱的急性毒性研究 目的：评价莲心总碱的急性毒性。 方法：大鼠一次性灌胃给莲心总碱，观察7天内的毒性反应和死亡情况。 结果：大鼠ig LDso为1678mg／kg， 95％可信限为1398—2014mg／kg。 结论：莲心总碱LD50是拟用日临床剂量的160倍，可安全用于临床。 关键词： 莲心总碱 急性毒性 大鼠 第二部分 莲心总碱的长期毒性研究 目的：考察大鼠长期口服莲心总碱产生的毒性反应及其严重程度，毒性反 应的靶器官及其损害的可逆性，为确定人用安全剂量提供依据。 方法：SD大鼠160只，随机分为对照组和莲心总碱高、中、低剂量组。 每组40只。莲心总碱高、中、低剂量组分别以270mg／kg，90mg／kg和 30mg／kg灌胃给药，连续6个月，对照组给予等体积的蒸馏水。考察TAL 用药3个月、6个月和停药2个月时对大鼠的一般状况、体重变化及采食 量、血液学、血液生化学、重要脏器系数及病理组织学的影响。 结果：给药3个月(13周)时，莲心总碱各剂量组与对照组比较各项观察 指标均无异常。给药6个月(26周)，莲心总碱中、低剂量组各项观察指 标均无异常：高剂量组在给药5-6月时大鼠死亡2只(死