缺血性脑血管病的发病机制的研究进展.docVIP

PAGE PAGE 1 缺血性脑血管病的发病机制的研究进展 　　【中图分类号】R743　【文献标识码】A　【文章编号】1672－3783（2013）01－0383－02 　　【关键词】：缺血性脑血管病；发病机制；综述 　　缺血性脑血管病（ischemic　cerebrovascular　disease，IVCD）是一组由于动脉粥样硬化、血液及血流动力学的改变造成血管痉挛、狭窄和闭塞而引起的脑血管病总称，其最严重的结局是脑梗死。IVCD是一种病死率及致残率相当高的脑血管疾患，是世界范围内居第二位致死的疾病，据资料报道全国每年脑血管病新发病人约150万，其中IVCD达70%，且复发率高达20%-40%111。脑的耗氧量约为总耗氧量的20%，　故脑组织缺血缺氧是ICVD　的根本机制。现就缺血性脑血管病的发病机制做一简要概述。 　　1、　兴奋性氨基酸（EAA）的细胞毒性作用：　EAA　是广泛存 　　在于哺乳动物中枢神经系统中并参与传递兴奋性信息的兴奋性神经递质，　同时也是一种神经毒素，脑缺血使脑组织细胞很快出现能量衰竭，物质转化（尤其是氧和葡萄糖）发生障碍，神经末梢释放的兴奋性氨基酸类神经递质（主要是谷氨酸）发生转运和再摄取障碍，即谷氨酸重摄入的能量依赖机制受损，细胞外液中谷氨酸的高水平持续过度激活谷氨酸受体，使Ca2+内流，导致继发性损伤和细胞的最终死亡。EAA毒性不仅可以直接导致急性细胞死亡，还可通过其它途径导致细胞凋亡。 　　2、　能量衰竭、酸中毒：与其他组织相比脑组织对氧和葡萄糖的代谢需求要高很多，当脑局灶血流减少，脑组织呈现缺血缺氧状态，线粒体的能量代谢则转为无氧代谢，缺氧时糖酵解过程加强，乳酸生成增加，因氧化过程不足而积累，导致血乳酸水平升高，大量乳酸堆积可引起酸中毒，导致脑组织的损害。 　　3、　氧自由基损伤：脑缺血后，脑细胞生理功能发生一系列病理改变，能量耗竭，氧供应下降，ATP骤减，大量氧自由基产生及其酶清除活力下降，动态平衡遭到破坏。这种具有强烈生物氧化活性的氧自由基大量积聚，能够损害膜不饱和脂肪酸，致使神经细胞、胶质细胞和血管内皮细胞损伤，最终导致细胞坏死、脑水肿及严重的迟发性神经功能损害等一系列后果。 　　4、　钙离子超载：国内外研究认为，能量衰竭引起谷氨酸受体过度激活，导致Ca2＋超载及其触发的一系列有害代谢反应是神经细胞死亡的最后共同通路［2］　.Ca2+内流和胞内Ca2+的释放，使大量的Ca2+沉积在线粒体，干扰氧化磷酸化过程，引起能量产生障碍，钙依赖性酶类如磷酯酶、　核酸酶及蛋白酶大量激活，使细胞膜通透性发生改变、结构分解，神经元骨架破坏，自由基形成、　能量耗竭等一系列生化反应，最终导致细胞死亡。而且激活的钙依赖性酶类，使膜磷脂降解产生大量游离脂肪酸，在代谢过程中产生TXAZ、白三稀、自由基等物质进一步加重了细胞损害，激活血小板，形成微血栓加重脑损害。 　　5、　缺血半暗带（IP）功能障碍：缺血半暗带区是无灌注的中心（坏死区）　和正常组织间的移行区，这部分脑组织因缺血使电活动停止，但能维持跨膜离子平衡和结构上的完整［3］。Hakim［4］从临床干预治疗方面将缺血半暗带定义为“基本上可逆”的缺血组织。如在脑缺血的急性阶段适当增加局部脑血流量，IP　内缺血性脑组织的功能是可以恢复的。 　　6、　一氧化氮（　NO）　和一氧化氮合成酶的作用：研究发现，NO做为重要的细胞信使具有双重作用，即神经保护和神经毒性。低浓度NO　通过一系列反应减弱某些物质所介导的神经毒性作用。而高浓度NO与超氧自由基共同作用可阻断细胞内能量合成，并可通过抑制线粒体呼吸功能实现其毒性作用从而加重对缺血脑组织的损害。 　　7、　炎症细胞因子损害：脑缺血后的炎症反应进一步加重了脑损伤，其具体作用机制目前尚未完全清楚，但有研究表明，缺血后产生的细胞因子对炎症反应起着重要作用。脑缺血后　受损的脑细胞可产生多种细胞因子，如TNFa、中性粒细胞趋化因子（IL一8）、白介素l（IL一1）　、血小板活化因子（　PAF）等，这些炎症介质对白细胞又有趋化作用，白细胞通过其毒性产物、巨噬细胞作用和免疫反应加重缺血性损伤［5］。白细胞还可释放一些炎性介质，吸引更多的白细胞进入组织，形成缺血一炎症的恶性循环［6］。 　　8、　凋亡调控基因的激活：细胞凋亡又称程序性死亡是细胞接受某种信号后或受到某种刺激后触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞DNA早期降解为特征的主动性自杀过程。细胞凋亡在形态学和生物化学上表现为细胞体积缩小，　核质浓缩，核仁破碎，DNA　片断化，而细胞的膜结构和细胞器仍是完整的［7］。脑缺血后谷氨酸受体的过度激活，细胞内Ca2+超载以及氧自由基释放等多种因素共同作用，最终通过细胞凋亡相关基因的激活和调控而启动细胞凋亡过程。 　　近年来，随着人