药物毒理学绪论幻灯片.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 有阈和无阈毒性作用 一般认为，外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用是有阈值的，即达到一定的剂量水平才对机体产生毒性作用；而遗传毒性致癌作用和致突变作用则无阈值，即只要接触就可能产生有害作用。 急性毒性和慢性毒性 急性毒性 24小时内一次或多次染毒引起的毒性； 亚急性毒性 在1个月或短于1个月的重复染毒引起的毒性； 亚慢性毒性 连续染毒1-3个月引起的毒性; 慢性毒性 连续染毒6个月-2年，甚至终生染毒引起的毒性。 一般毒性和特殊毒性 一般毒性 是与特殊毒性相对而言的，主要包括急性 毒性、亚慢性和慢性毒性、蓄积毒性及局 部毒性等。 特殊毒性 主要指致癌作用、致突变作用、生殖和发 育毒性等。 剂量-效应(反应)关系的类型 1．直线型 剂量和由它引起的效应强度或反应发生率严 格按比例增减，呈直线关系。仅在某些体外 实验中，在一定的剂量范围内存在。 2．抛物线型 为先陡峭后平缓的曲线，又称为对数曲线 型。即随着剂量的增加，效应或反应的强度 也增高，且最初增高急速，随后变得缓慢。 如将剂量换成对数值可转变为一条直线。 剂量-效应(反应)关系的类型 3．S形曲线 在外源化学物的剂量-反应关系中较为常见。 呈两端平缓中间陡峭的“S”形，即在低剂量范 围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高 较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强 度也随之急速增加，但当剂量继续增加时， 反应或效应强度增高又趋向缓慢。可分为对 称S形曲线和非对称S形曲线两种形式。 剂量-效应(反应)关系的类型 3．U形曲线 常用毒性参数  致死剂量 绝对致死剂量(absolute lethal dose，LDl00) 能引起一组观察生物体全部死亡的最低剂量。 最小致死剂量(minimum lethal dose，MLD) 在一个观察群体中，仅引起个别生物体发生死亡的最 低剂量。 最大耐受剂量(maximal tolerance dose，MTD、LD0) 在一个观察群体中，不引起生物体死亡的最高剂量。 半数致死剂量 (median lethal dose，LD50) 在一个观察群体中能引起50％生物体死亡的剂量。它是依 据实验数据，经过计算得到的一个统计值。 某些化学物的半数致死剂量（LD50） 观察到有害作用的最低剂量 (lowest observed adverse effect level，LOAEL) 通过实验和观察，引起机体某种有害改变的最低剂量。 最大未观察到有害作用剂量 （no observed adverse effect level, NOAEL） 通过实验和观察，以现有的技术手段和检测指标，未观察 到与受试物有关的毒性作用的最大剂量。 阈剂量(threshold dose) 化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异 常改变的最低剂量。 每日容许摄入量 （acceptable daily intake，ADI） 是以体重表达的每日容许摄入量，以此量终生摄入无可 测量的健康危险性（标准人为60kg）。 最高容许浓度 （maximal allowable concentration，MAC） 指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成 任何损害作用的浓度。 治疗指数（The Therapeutic Index， TI） T.I.= LD50 ED50 对于药物，常用治疗指数来计算其安全性，TI越大安全性越高。但治疗指数不够完善，没考虑药物最大有效量时的毒性和剂量－反应曲线斜率。故用安全界限来评价药物的安全性比治疗指数更佳。 靶器官 化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官（target organ）。 毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官；出现毒性效应的器官称为效应器官。效应器官可以是靶器官，或不是靶器官。例如马钱子碱中毒可引起抽搐和惊厥，靶器官是中枢神经系统，效应器官是肌肉。 生物学标志(biomarker) 指可反映外源化学物通