投抗病毒药d.ppt

第五节　抗病毒药物　 Antiviral Agents 病毒 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖 病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内， 被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病 理想的抗病毒药物 能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢 但病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细 胞进行复制 某些病毒又极易变异 至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性 现状 抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫及抗真菌药物的快 目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物， 但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究，抗病毒药将有新的发展 一、抑制病毒复制初始时期的药物1. 盐酸金刚烷胺 Amantadine Hydrochloride 结构和化学名 三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺 盐酸盐（Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine hydrochloride） 作用 抑制病毒复制初始时期的药物 对称的三环状胺 可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 也可以抑制病毒早期复制 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 抗病毒谱窄 有效预防和治疗所有A型流感毒株 -对亚洲A2型流感病毒特别有效，流感初期的预防用药，保护率可达50%-79%，24h内用药，体温可明显下降，36h内用药其余症状也显著减轻。 对B型流感病毒、风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。 代谢 口服吸收好 可通过血脑屏障，引起中枢神经系统的毒副反应。 T1/2 15~20小时 尚无Amantadine的代谢产物的报导 磷酸奥司他韦 oseltamivir口服后很容易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前药。 主要通过干扰病毒从被感染宿主细胞表面的释放来减少病毒传播。 临床上用于预防和治疗A和B型流感病毒导致的流行性感冒，是治疗和预防H5N1型禽流感的首选药物。 阿昔洛韦作用机制 aciclovir在病毒和宿主之间具有很高的选择性，是一个很好的抗病毒前药靶向作用的例子。aciclovir只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷，而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。 因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的细胞内。由于它的部位专一活化，aciclovir对疱疹病毒有很高的治疗活性，对腺病毒无活性，对未感染的宿主细胞仅有很低的活性。除部位专一活化外，靶向作用的另一个重要因素是生物转化得到的三磷酸核苷有高极性，导致药物驻留在作用部位。 阿昔洛韦的前药 Aciclovir存在水溶性差、口服吸收少、抗药性等缺点，针对这些缺点制备aciclovir的前药地昔洛韦（desciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir）。地昔洛韦在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。 伐昔洛韦是aciclovir的缬氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir，继而转化为三磷酸酯而产生作用，较aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。 2.非核苷类典型药物 利巴韦林　 Ribavirin 三氮唑核苷 病毒唑 临床应用 广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效 有较强的致畸作用，故禁用于孕妇和预期要怀孕的妇女（体内消除很慢，停药4周后尚不能完全自体内消除）。 齐多夫定 叠氮胸苷，AZT 齐多夫定 齐多夫定作用机制 zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。三磷酸齐多夫定是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。 三磷酸齐多夫定对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择性。 * * 抑制病毒复制初始时期的药物 1 影响病毒核酸复制的药物 2 影响核糖体转录的药物 3 分 类 流感病毒的神经氨酸酶（neuraminidase，NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其他的宿主细胞。 流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制NA，能有效地阻断流感病毒的复制过程