投药物的定量构效关系.pptVIP

Hansch方程的推导 药物产生活性的强弱取决于受体表面药物浓度，药物与受体的内在活性。 BA 生物活性，A 几率， Kx 限速的平衡常数 Hansch方程的推导 几率符合正态分布，影响随机运行的因素为lgP Hansch方程 ….…⑴ 为logP的抛物线方程，当logP用p代替时可得 ……⑵ 抛物线方程 表明药物有最适的logP（即logPo）或p（即po）。 即在logPo（或po）时，药物具有最大的生物活性；低于或高于logPo（po）时活性均降低。 s、Es或其他电性参数、立体参数，来表示药物与受体间相互作用的情况 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 三、定量构效关系方法的实施和应用 简介 近三十年来，发表的定量关系式已逾千个， 在预测同源物的生物活性，药物选择性，药物代谢动力学的研究及了解药物作用机制等方面均取得了一定的成绩。 QSAR研究链端脒基上的取代基 药物AM715的发现 1962年发现了萘啶酸（NalidixicAcid）具有制菌作用。 古贺等人利用喹啉酮酸为母体，考查6，7，8位引入取代基对抗菌活性的影响。 6-位取代基 考查p、sm、sp、F、R、Es、MR等参数， n=8　R=0.989　S=0.108　Es(6)0=-0.66 发现Es与生物活性有显著的相关 8-位取代基 n=7　R=0.978　S=0.221　B4(8)0=1.83 6，7，8位单取代化合物 QSAR关系式 n=25　R=0.9789　S=0.205 （3）式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1。 （3）式指出的最适条件为Es(6)=-0.65　B4(8)=1.84　I=1 即当7-位有取代基时比没有时的活性要大20倍。 对7-位取代基进行考查 n=22　R=0.94　S=0.24 式中I为指示变量，当取代基中有NCO结构时I=1，式中的系数为负值，说明有这种结构对活性不利。 最适的p值为-1.38。化合物AM715中哌嗪基的p值为-1.74，F的Es值为-0.46，均说明（4）及（1）的合理性与预见性。 8-位甲基为最适合的取代基，但从合成的角度来考虑，以没有取代基较易合成。 对1-位考查 n=8　R=0.955　S=0.126　L(1)0=4.17 乙基的L=4.11，故为适当的取代基。 研究结果 合成了在喹啉酮酸的母核上，1-位为乙基，7-位为哌嗪取代，6-位为氟取代的AM715。 其lg（1/MIC）预计值为6.38，实测值为6.63。 表明方程有较好的预见性。 研究结果 AM715现已上市，即为现常用的诺氟沙星。 四、Hansch方程的发展 1、将多取代化合物的疏水性参数及立体参数由取总和改进为根据取代基位置不同，分别考察各位置上取代基对生物活性的影响。 2、引入各种多元统计的数学方法， 如：聚类分析，逐步回归和判别分析。使参数的处理更为合理。 Hansch方程的发展 3、引入指示变量（indicator variable，dummy parameter） 作为一种参数。指示变量是采用有或无两种情况来表示化合物的结构变化。 可使化学结构上有两处以上变化的同源物或结构变化较大的化合物可放在一起进行定量构效关系的研究。 Hansch方程的发展 4、引入其它数学模型 3D-QSAR 已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构， 把抑制剂或底物与酶的活性部位结合， 以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合。 计算机辅助药物设计 定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物，它极大地推动了新药设计的发展。随着计算机与生物科学的长足进步， 计算机辅助药物设计应运而生，使新药设计进入了一个全新的阶段。 Hansch’s Philosophy “The two major forces in drug research are organic chemistry and pharmacology. It is the interaction of these two efforts that produces the fall out of ‘screening’. Hansch’s Philosophy(续) The greatest possibilities for innovative drug discovery depend on an innovation in the test syst