课件：药物化学二中枢神经系统药.pptVIP

本章的镇痛药按来源和结构 合成镇痛药 吗啡及其衍生物 氨基酮类：盐酸美沙酮 苯吗喃类：喷他佐辛 吗啡喃类 其他类 哌啶类：哌替啶 §1吗啡及其衍生物 Morphine and its Derivatives 吗啡 Morphine A B C D E 一、结构特点 部分氢化菲核、哌啶环、二氢 呋喃环组成的五元环刚性分子。 整个分子呈T型，B/C 环顺式， C/D 环反式， C/E 环顺式。 A B C D E O M e N O H O H 有五个手性碳: C-5、C-6、C-9、 C-13、C-14 ，天然存在的 Morphine 为左旋体 。 几何异构：C-5、6、14上的氢与 乙胺链呈顺式， C-4，5的氧桥 与乙胺链为反式。 二、理化性质 1、酸碱性 ：Morphine为两性物质 与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解，不与NH4OH成盐溶解。 能与酸生成稳定的盐临床上常用盐酸盐。 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色，生成双吗啡（伪吗啡）和N-氧化吗啡。 2、还原性 3、脱水及分子重排 在酸性溶液中加热后，可被稀硝酸氧化为邻醌，呈红色。 4、颜色反应 铁氰化钾+三氯化铁：生成亚铁 氰化铁而显蓝色(可待因无此反应)。 中性三氯化铁：呈蓝色 甲醛硫酸：呈蓝紫色（Marquis反应），哌替啶橙红色。 钼酸铵硫酸：显紫色 蓝色 绿色（Forhde反应） 三、代谢 肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常用皮下和肌肉注射。 5、限量检查 吗啡中混阿朴吗啡: 可待因中混吗啡: 水层：绿色 醚层：红色 碘液 与亚硝酸反应后在氨碱性下显黄棕色 四、Morphine结构改造（克服易上瘾、呼吸抑制等副作用） 3位酚羟基被烷基化、酰化，活性及成瘾性均下降。 酚羟基为必需基团。 可待因 7，8位上的双键可被还原，活性及成瘾性均增加。 海洛因 6位羟基被烃基化、酰化活性及成瘾性均增加。 羟吗啡酮 氢吗啡酮 17位N为镇痛活性的关键，N上的甲基用烯丙基、环丙 甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后， 由激动剂转成为拮抗剂。 阿片受体纯拮抗剂 纳洛酮 阿片受体激动拮抗剂 那洛啡 H O N O H O D 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 又名 杜冷丁 一、结构特点 相当于Morphine A、D环类似物 §2合成镇痛药 Synthetic Analgesics 二、作用 用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10，但成瘾性亦弱，不良反应少。 三、代谢 四、类似物 阿尼利定 盐酸美沙酮 Methadone hydrochloride 一、旋光性 有一个手性碳，镇痛活性左旋体 右旋体，用外消体。 二、结构特点 开链化合物，羰基碳带部分正电荷，与氮上独电子对有亲核性，因而具有与Morphine的哌啶环(D)相似的构象。 三、作用 镇痛强度与Morphine相当，可以口服。左旋体镇痛作用20倍于右旋体。适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用。 四、作用特点 毒性较大，安全度小。成瘾性较小，临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）。 喷他佐辛 Pentazocine 镇痛新 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。 阿片受体部分激动剂，大剂量有轻度拮抗Morphine的作用。 §3阿片受体模型 吗啡 哌替啶 美沙酮 喷他佐辛 3点结合模型 分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的平坦部位 通过范德华力相互作用。 有一个碱性中心，并在生理pH条件下大部分电离为阳离 子，与受体表面的阴离子以静电引力相结合。 碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基部分（乙胺链部分）凸出于平面的前方，正好和受体的凹槽相 适应。 阿片受体表面尚有二个辅助的疏水连接区域，一个区域为激动剂结合位置，另一个为拮抗剂结合位置。 平行的键为e键，e键与拮抗剂位置较近 垂直的键为a键，a键与激动剂位置较近 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 水解性 --与碱加热，最后生成二苯基氨基乙酸， 并释放出氨。 鉴别反应 吡啶硫酸铜：生成蓝色络合物。 氯化汞：生成白色沉淀，不溶于氨试液。 二、代谢 代谢物主要为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲。 具有“饱和代谢动力学”的特点，如果用量过大或 短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减 慢,并易产生毒性反应。 肝酶的强诱导剂，可使合并应用的一些药物的代谢 加快，血药浓度降低。 又名：酰胺咪嗪 卡马西平 Carbamazepine 一、结构特点 二个