课件：药物化学四药物代谢反应.pptVIP

欧米伽 ω 问题：请用药物化学原理解释服用头孢类抗菌素后是否可用饮酒？ 羟胺不稳定，极易氧化成硝基 抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是氯霉素产生毒性的原因之一 。 可卡因（cocaine）在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基； 而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。 邻甲苯胺体内变为N-氧化物 利用这一特性，人们把一些含有羧基、醇或酚羟基的药物制成酯以改变其极性， 并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。 这些药物，称作原来的药物的前药，在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。 机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合普遍 磺酰胺类抗菌药物磺胺地索辛（sulfadimethoxine）经结合反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 形成的酰化辅酶A在体内酶的催化下发生差向异构化，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到S-（+）-布洛芬。通过这种方式手性药物实现了在体内异构体的转化。故在临床上布洛芬可以使用消旋体。 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应，当多卤代烃如三氯甲烷在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。 非邻二酚羟基结构，如单酚羟基、其他二酚羟基一般不发生酚羟基甲基化。支气管扩张药特布他林（terbutaline）含有两个间位羟基，不发生甲基化代谢 。 结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等，当体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽，代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径。 导致肝中毒 –代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径 ??体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽 –但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积 –亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合 由上述过程可以看出结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。 在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物。 当超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。 常用药维C银翘片是含有化学成分维生素C、马来酸氯苯那敏（又称扑尔敏）、对乙酰氨基酚（又称扑热息痛）的中西药复方制剂。2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维C银翘片的病例报告数共计1885例，严重病例报告共计48例，无死亡报告。其严重病例的不良反应表现为：全身发疹型皮疹伴瘙痒、严重荨麻疹、重症多形红斑型药疹、大疱性表皮松解症；肝功能异常；过敏性休克、过敏样反应、昏厥；间质性肾炎；白细胞减少、溶血性贫血等。  对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应 应适当减少用药量 先导物(Lead)，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质 药物分子潜伏最多的任务是顺利通过胃肠道吸收。能顺利的通过胃肠道吸收入血并不是一件容易的事， 氨苄西林是耐酸、广谱、半合成青霉素，虽然可以口服，但是吸收很差，氨苄西林在胃肠道以离子形式存在，生物利用度只有20%-40% ，那是因为极性的羧基基团脂溶性差，影响了药物分子穿越胃肠道的生物膜。可以把氨苄西林的侧链羧基设计成双脂前药，经过代谢酶的水解作用，释放出甲醛或乙醛以及氨苄西林，从而发挥药效。匹氨西林和巴氨西林生物利用度95% 脂溶性增加，口服定量吸收。体内抗菌活性作用增强1-4倍，血药浓度高，半衰期长。 酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和3~9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚即是如此。 非那西丁 羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于N—O键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西丁（phenacetin），在体内会引起肝、肾毒性。 氯霉素在幼儿体内聚集，形成灰婴综合征 三、氨基酸的结合（conjugation with amino acid） 与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药物在体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。 参加反应的氨基酸主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食