课件：药物化学结构与生物活性.pptVIP

(4）增加药物的化学稳定性 将羧苄青霉素制成其前药羧苄青霉素茚满酯，对胃酸稳定，可以口服，改善了羧苄青霉素不耐酸，口服吸收差的缺点。 双氢青蒿素 青蒿琥酯 （5）增加水溶性 在从天然生物活性物质中发现先导物双氢青蒿素水溶性低，不适宜制备注射剂，将双青青蒿素制成琥珀酸单酯钠盐为其前药，称为青蒿琥酯可制备注射剂，用于危重的脑型疟疾。 （6）延长作用时间 ??? 制成前药，增加了药物亲脂性，注射给药后贮存于局部脂肪组织中，缓缓释放出原药，使作用时间延长。例：睾酮每日给药1～2次，制成前药睾酮17-丙酸酯即丙酸睾酮，每周注射2-3次。制成前药睾酮-17-环戊丙酸酯，每月注射1次。 （二）软药 ???? 软药本身有活性，是具有治疗作用的药物，在体内产生药理作用后，经预期方式和可控速率一步代谢转变为无活性、无毒代谢物，提高了药物的安全性和治疗指数。软药在体内容易被代谢失活，半衰期短。与软药相对应的是硬药，硬药是指不能被肌体代谢、或不易被代谢、或要经过多步氧化或其它反应而失活的药物，硬药不被代谢，消除半衰期长。 ???? 一般认为，药物的毒性是在代谢过程中形成有毒的活性代谢物所致，软药设计是在药物分子中有意引入一个特定的代谢敏感点（一般为易被水解的酯键），在体内呈现药理作用后，迅速经一步代谢成无活性的代谢物，避免了产生有毒的活性代谢物，因此提高了药物的安全性和治疗指数。 例如消毒防腐药西吡氯胺，它的软药是N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓，侧链组成均为十六个原子，只是软类似物结构中以酯基代替了西吡氯胺侧链中的两个亚甲基碳原子，两者结构类似，均具有良好的杀菌作用。实验证明软药N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓的毒性比西吡氯胺低40倍。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 巯基 巯基和二巯基虽然广泛存在于天然产物中，分别作为具有高度还原反应性能和稳定多肽或蛋白质立体结构的功能，但作为药物分子中的取代基则较少应用。 卡托普利分子中含有巯基，是为了易于与血管紧张素转化酶的辅因子锌离子发生配位结合，但也因此卡托普利的化学稳定性较差。 巯基有较强的亲核性，可与重金属离子形成不溶性的螯合物，用作砷、锑和金中毒的解毒剂。 * 酸性基团 磺酸基－SO3H、磷酸基－PO3H2、羧基 －COOH等酸性基团是加溶基，尤其在成盐后可增大药物的水溶解度，有助于生物活性。 磺酸基是强电离性基团，它的存在使药物不能穿越细胞膜，没有生物活性。然而某些杀锥虫药分子中含多个磺酸钠基，是通过主动转运摄入的。 药物分子中引入羧基，增加与受体结合力。有的药物羧基是活性所必需的，例如芳乙酸类抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂等所含的羧基是必需的。 （4）醚键的影响 醚基的键角与C-C-C键角相近，但因氧原子上有孤对电子和氧的较强电负性，可以同其它分子的氢（给予体）形成氢键，醚基的存在使分子增加极性，氧原子的亲水性和碳原子的亲脂性，使醚类化合物在脂-水界面定向排布，因而对生物效应有一定的影响。 （5）氨基和酰胺基的影响 含氨基和酰胺基的药物能与生物大分子形成氢键，活性很好并表现多种特有的生物活性。 胺类药物 分子中引入碱性基团会产生增溶效应，尤其在形成盐后水溶性更强。碱性基团由于极性和可质子化形成盐，难以透过细胞膜，当药物的pKa大于10，难以经被动吸收进入中枢神经系统。 芳伯胺类药物的生物活性较高，但代谢生成毒性大的羟胺，毒性最大；仲胺次之，叔胺最低。 季胺盐类如胆碱能及抗胆碱能药物因与受体的负电荷发生静电引力，无中枢作用，口服吸收差。 作用快，副作用小 酰胺基 如果药物分子中含有多个肽键，则可与蛋白质或酶分子中肽键发生多重相互作用，因而会产生较强的生物活性。 例如多肽类抗生素杆菌肽、粘菌素、放线菌素D、多粘菌素、多杆菌素等肽类抗生素作为细菌和肿瘤的化学治疗药用于临床。 （6）酯结构的影响 将羟基或羧基成酯，制成前药，药物的脂溶性增加，易被吸收和转运，生物活性增加，作用时间延长。 3.药物分子的电荷分布对药效的影响 药物的电性性质与特定的受体相匹配，药物与受体容易形成复合物，活性增加。 4. 药物的立体异构体对药效的影响The effect on pharmalogic activity of Stereochemistry 立体因素对药理活性的影响包括药动相和药效相两个方面。 （1）药物分子中基团的距离对药效的影响 当药物与受体作用时，一些药效团的特定原子需要与受体的相关结合位置相匹配，这些原子间的距离对它们之间的作用会产生距离上的互补性。 （2）几何异构对药理活性的影响 分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双健或脂环，使分子内部分共价健的自由旋转受到限制而产生的顺（Z）反（E）异构