课件：药物化学六.pptVIP

萘普生的合成 三、芳基丙酸类 1,2-苯并噻嗪类 昔康类药物（oxicams），其结构与活性关系研究表明，R1为甲基时，活性最强，而R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其pKa值在4～ 6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定. 1,2-苯并噻嗪类 1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。 吡罗昔康 舒多昔康 美洛昔康 1,2-苯并噻嗪类 吡罗昔康 Piroxicam 2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧物 又名炎痛喜康。 A B 吡罗昔康具有酸性，pKa 6.3，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，使形式B 较稳定，也有人解释为有一插烯的羧酸。 吡罗昔康的合成 （糖精钠） (Gabriel-Colman) 吡罗昔康的代谢 选择性COX-2抑制剂 COX-2选择性抑制剂的分子基础 : COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别。Hawkey对COX空间结构有一个简明的概括：COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道组成，COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（Arg）残基；在通道另一侧的523位，COX-1有一个异亮氨酸残基（Ile），COX-2则为缬氨酸残基（Val）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对COX-2选择性的基础。COX-2的通道开口不仅要比COX-1稍宽一些，而且在侧袋底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入Val 523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作用。 选择性COX-2抑制剂 COX-1 COX-2 选择性COX-2抑制剂 塞来西布Celebrex 塞来西布为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药。非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。 选择性COX-2抑制剂 塞利西布代谢 选择性COX-2抑制剂 塞利西布合成 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 三、吡唑酮类 安替比林 氨替比林 安乃近 异丙安替比林 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。 三、吡唑酮类 安替比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。 为了增加安替比林的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近，又名罗瓦尔精。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症，故安乃近不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。 为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。 * 解热镇痛成分： 对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠 减轻鼻腔充血成分：盐酸伪麻黄碱、盐酸麻黄碱； 原先大量使用的盐酸苯丙醇胺已被禁用，这种成分 主要用来减轻鼻塞、流涕、