课件：药物化学十四药物代谢反应.pptVIP

软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。 如肌肉松弛药十烃溴铵（decamethonium bromide）是长效神经肌肉阻滞剂，在外科手术中作为麻醉的辅助用药。但在手术后，由于十烃溴铵不易被代谢，在体内滞留会引起肌肉疼痛。若将该药物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基，得到氯琥珀胆碱（suxamethonium chloride）。 氯琥珀胆碱中两个氮正离子之间的距离和十烃溴铵相同，产生的肌肉松弛作用相同，但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而缩短了其作用时间，减少了副作用。这是软药设计的典型例子。 decamethonium bromide suxamethonium chloride 3．对新药研究的指导作用 在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合物的代谢，探索可能发生代谢的部位，推测可能发生的反应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体，并研究其自身的药理和毒理性质，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢的研究，了解和得到许多药代动力学的数据，为大规模临床研究做好准备。 对手性药物，通过对其对映异构体在体内代谢转化的研究，了解药物的异构体立体选择性和立体专一性的代谢。 在新药研究的过程中，可以通过对活性化合物代谢产物的研究，进行先导化合物的结构优化，来设计活性更好的化合物。 二、优化药物的药动学性质（optimization of drug pharmacokinetics） 1．通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物的结构中引入一些在体内代谢过程中容易被代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴铵（decamethonium bromide）修饰得到氯琥珀胆碱（suxamethonium chloride），就是通过缩短药物作用时间减少药物副作用的例子。 2．通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常通过对其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，来降低药物在体内代谢的速度。例如利多卡因（lidocaine）用于治疗心律失常时，只能通过注射给药，因为口服给药时，利多卡因首先在肝脏经代谢生成，后者会被微粒体酰胺酶迅速水解生成无活性的二甲苯胺。lidocaine的衍生物妥卡尼（tocainide）因为结构中存在α-甲基甘氨酸，在肝脏仅仅被缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药物。 lidocaine tocainide 3．通过修饰提高药物的生物利用度 某些药物在体内易于代谢，并生成结合产物排出体外，结果降低了药物的生物利用度。如研究口服避孕药时发现其6位极易被氧化生成羟基。极性基团羟基的引入通常更易生成极性结合物，从而被迅速消除。根据这一研究结果，若在该药物6位引入甲基后得到乙酸甲地孕酮（megestrol acetate），可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物的生物利用度。 4．指导设计适当的剂型 口服给药的药物在其到达作用部位时，首先要经过胃肠道的消化酶及胃肠道壁和肝脏中存在的药物代谢酶的代谢去活化作用，这就是通常称为的“首过效应”。药物经过这些酶的作用，会使活性大大下降。例如镇痛药美普他酚（meptazinol）口服给药时，有非常高的“首过效应”，生成葡萄糖醛酸结合物，而排出体外，减少其活性。如果将口服给药改成直肠给药，可以避免“首过效应”的发生，增加药物的生物利用度。 meptazinol THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 三、脱卤素反应（dehalogenation） 在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个?-氢原子。偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分