南宁NSCLC分子靶向诊疗规范.ppt

我们知道把分子病理提高到这么重要的地位是有原因的，那么最重要的原因，60%以上的肺腺癌患者可以发现肿瘤驱动基因，而且可以接受已上市药物的个体化靶向治疗，从而使生存期大大延长。 * 在2013年IASLC\CAP\AMP guideline的第一句话，单纯的非小细胞肺癌诊断已经再也不能被临床接受，这不仅意味着组织病理学诊断一定要分清腺鳞癌，还意味着分子病理诊断的重要性。 * 那么分子病理诊断为什么一定要检测EGFR和ALK呢？我们都知道肺癌是一类驱动基因所导致的恶性肿瘤，目前发现了十多种驱动基因，但大部分都是低频的驱动基因，发生比率基本上不超过2%，有可能达到2%-3%左右，而EGFR、KRAS和EML4-ALK是相对来说比较高频的驱动基因，KRAS目前还没有发现相应的抑制剂，EGFR和ALK都有已上市的靶向药物治疗，所以把EGFR与ALK放在同等重要的检测地位。 * 那么EGFR和ALK有什么不同？这张表格归纳了EGFR和ALK的异同点，我们可以发现，EGFR突变与EML4/ALK融合阳性主要有3种不同：第一，肺腺癌的亚型，很多研究表明EGFR突变主要在非粘液型多见，ALK在粘液型多见；在人种上，EGFR在东亚裔人群高发，ALK在东亚裔和高加索裔差不多；最后一点也是非常重要的一点，就是EGFR突变的发病年龄与肺癌的发病年龄基本一致，中位发病年龄在65岁到70岁左右，但ALK是一类年轻的疾病，中位发病年龄仅仅只有52岁，将近60%的ALK阳性患者发病年龄小于65岁。 * EGFR的检测平台及其方法我们大家非常熟知，目前ARMS法是最常用的诊断方法，但需要注意的是，EGFR进入中国时，直接测序法是金标准，但直接测序法由于种种原因最终被ARMS法所替代。 * 非小细胞肺癌中ALK的融合型大概有4-5种，由于配型各异，在ALK发现之初，RT-PCR和ARMS法这些高敏感的检测方法在技术上不是相当可行，由于设计引物的问题。 * ALK阳性的患者在组织学上与EGFR类似，在腺癌中发生率较高，达到5%左右，在鳞癌中也达到1.3%，这些均来源于大样本数据，我们可以看到，除了鳞癌以外，ALK的发生率基本上在5%-9%左右。 * 刚才我们谈到了ALK人群年龄更轻，这里红色柱子代表ALK，蓝色柱子代表EGFR，可以看到EGFR的发病年龄明显比ALK延后，跟绿色柱子的野生型基本类似，与ALK的发病年龄完全不同。也就是说，ALK这类疾病与EGFR这类疾病无论是从驱动基因、病因还是从临床病理特征和预后来说都是不一样的，这也从另外一个角度提示我们光检测EGFR是远远不够的，ALK也是高频而且特异的分子亚型。 * ALK阳性非小细胞肺癌的诊断方法也经过很多摸索，在中国2015版的诊疗规范里，规定了检测标本可以是活检组织、细胞学标本和细胞蜡快，检测方法推荐是获得国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂，目前主要是三种方法，第一种是Ventana的IHC法，第二种是Amoy RT-PCR法，第三种是雅培的FISH法。 * 中国批准的方法与国外基本上是吻合的。首先，含腺癌成分的非小细胞肺癌患者必须要检测，其次，FISH是4条指南都有的，IHC在国内的两本指南也是认可的。在NCCN指南，包括欧美的ATLAS和CAP/AMP/IASLC的EGFR和ALK检测指南都提到，手术标本的鳞癌没有必要检测ALK，但小标本的诊断往往没有那么精确，腺鳞癌分类往往含有误差，因此NCCN指南提出小标本或未吸烟或混合性鳞癌也必须检测ALK，那么ALK的检测人群目前明确了。 * 那么按照规范如何才能使晚期非小细胞肺癌患者的中位生存期达到4.3年？总结而言其实是两个大点，第一个是精确的分子病理诊断，第二个是合理的靶向治疗。 * 刚才讲了精准分子病理诊断的重要性，合理的靶向治疗也是非常关键的一步，我们概括为两点：第一点是“先检测，后治疗”，第二点是常规一线推荐。 * 我们可以看到，在2011版里面，IV期非小细胞肺癌开始治疗之前，诊疗规范“建议”获取肿瘤组织检测EGFR，而在2015版里面，把“建议”改为“应”，这一字之差代表了非常重要的信息，“建议”是可做可不做，“应该”是如果能做就必须要做，这是非常明确的区别，同时也增加了ALK的检测。概括起来就是一句话：“先检测，后治疗”。使用靶向药物治疗之前，必须先尽可能获取肿瘤样本，检测EGFR和ALK，以指导治疗。第二个更新是2011版没有提到ALK，2015版对于ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌患者推荐克唑替尼一线治疗，也就是说常规一线推荐。对于EGFR突变与ALK阳性的晚期肺癌患者，诊疗规范常规一线推荐靶向药物，虽然这并不是意味着一线必须要使用靶向药物，但我们必须要推荐靶向药物，让患者获得知情权，这样做以获得最佳疗效及