影响E―钙黏蛋白表达下调因素和上皮―间充质转化关系探究进展.docxVIP

影响E—钙黏蛋白表达下调因素和上皮一间充质转化关系探究进展 【摘要】钙黏蛋白(E-cadherin, E-Cad)是参与形成和 维持正常细胞与细胞之间互相黏附、相互连接的一类跨膜糖 蛋白，上皮细胞之间的紧密相连主要依赖E-Cado近年研究 发现，E-Cad的表达下调与恶性肿瘤的侵袭性及转移性有较 大关系，其中最主要的原因是E-Cad可诱导上皮细胞发生上 皮-间充质转化(EMT)。本文就E-钙黏蛋白在恶性肿瘤细胞 中的表达的影响因素与上皮-间充质转化的关系研究作一综 述。 【关键词】恶性肿瘤；E-钙黏蛋白；上皮-间充质转 化 中图分类号R730. 2文献标识码A文章编号 1674-6805 (2014) 10-0158-03 近年来，国内外众多学者研究发现，上皮间充质转化 (EMT)在恶性肿瘤的发生发展过程中起到不可或缺的作用。 EMT赋予了正常组织细胞迁移和侵袭的特性，从而获得类似 于干细胞的潜质，使细胞正常的程序性衰老、凋亡减少，甚 至导致免疫抑制。在EMT发生过程中，E-钙黏蛋白(E-Cad) 的缺失被认为是最主要、最基础的因素，而直接或间接地导 致E-钙黏蛋白缺失的原因有很多。本文就分析影响E-黏蛋 白在恶性肿瘤细胞中的表达的各个因素与上皮-间充质转化 的关系研究进展作一综述。 1 E-钙黏蛋白 E-钙黏蛋白(E-cadherin, E-Cad)编码基因定位于16 号染色体择q22. 1附近，是介导上皮细胞间粘连的一种细胞 粘附分子，对Ca2+有高度敏感性［1］。其编码的蛋白质位于 大多数上皮细胞的细胞膜上，属于抑癌蛋白。在生理条件下, E-Cad通过增加细胞间的黏附力，并抑制细胞的增殖活动来 维持人体各个器官组织结构的生理形态，从而发挥其抑制癌 症的功能。 目前研究认为，E-Cad基因在肿瘤组织中出现表达异常 时，肿瘤细胞有很大概率的可能性从原发灶上脱落下来，即 发生了肿瘤的转移行为。E-Cad基因在各种因素的影响下表 达下调，与肿瘤的分化程度、是否有远处转移和局部的侵袭 性、区域淋巴结的转移以及肿瘤的预后和患者的远期生存率 有十分密切的关系。E-Cad基因的表达下调是由多种因素影 响而导致的，这些因素包括Snail、Slug. TGF-B、Twist 等转录、调控因子，还包括PI3K/AKT. Wnt、Smad、EGFR、 Notch等多条信号转导通路。 2上皮-间充质转化 上皮-间充质转化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)是一种基本的病理生理现象，在胚胎发 育、慢性炎症、多种纤维化疾病、肿瘤侵袭转移等过程中发 挥了重要作用。正常状态的上皮细胞具有典型的顶面-底面 极性，在人体中起保护、支持及分泌等作用。但近年来越来 越多的研究发现，在多种病理的因素作用下，上皮细胞会失 去细胞极性和细胞之间的黏附功能，具有类似间质细胞的形 态和特性，从而获得浸润性和迁移能力，这种改变被定义为 上皮间-充质转化现象。因此上皮-间充质转化是以上皮细胞 极性消失，以及获得间质特性为主要特征，在形态学上发生 成纤维细胞或间充质细胞的转化，并获得迁移转移的能力 [2]。在上皮-间充质转化过程中，一个重要的分子事件就是 E-Cad表达下调，导致细胞间的黏附功能丧失，细胞迁移能 力增加。 3影响E-钙黏蛋白表达下调因素与上皮-间充质转化的 关系 3. 1 E-Cad表达下调与波形蛋白(Vimentin)表达升高 在EMT发生过程中，E-Cad表达下调的同时，常伴随有 多种间充质相关蛋白的升高，其中较为明显的是波形蛋白 (Vimentin)的表达升高。波形蛋白表达升高会干扰E-Cad 介导的细胞黏附，从而增加肿瘤细胞的迁移性。转移中的肿 瘤细胞可以伸出伪足，内有许多肌动蛋白聚集成丝，这些肌 丝的收缩推动了细胞的前进；同时，癌细胞分泌蛋白酶降解 细胞外基质，使基底膜产生局部缺损，以允许癌细胞通过 ［3］o Irie等［4］的研究中提到了蛋白激酶B （AKT或PKB） 在调节肿瘤细胞转移和侵袭时的功能特异性。AKT1的下游调 节可增强表皮生长因子（EGF）应答刺激中的迁移，从而诱 导出EMT的表型：即抑制E-Cad表达，而波形蛋白表达略有 增加。相比之下，AKT2下游调节就不能加强细胞迁移或改变 E-Cad的表达，但其可以减少波形蛋白的表达。 徐浩翔等［5］在综述中提到了 Singh在2003年发表的一 个实验：比较高侵袭性前列腺癌细胞LNCap和低侵袭性癌细 胞CL1的差异蛋白时发现，LNCaP中波形蛋白的含量是CL1 细胞含量的20倍，向LNCaP细胞和CL1细胞分别导入表达 反义波形蛋白和正义波形蛋白的载体以改变波形蛋白的含 量，结果发现原本高侵袭性LNCaP细胞的迁移数量明显减少, 低侵袭