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新药有关物质检查中的一些问题 占,4 ChineseNewDru ?sJo 质量标准研究： lt;????lt; lt;l 中国新药杂志2000年第9卷第7期 新药有关物质检查中的一些问题 孔英梅杨伯群7 (国家药品监督管理局药品审评中?心?北京100050) [I商耍1论进新药申报资料中有关物质检查方面存在曲问题书解决 办法，为新药申报着提供参考. t?UZ1塑;妻芒;圭一,噫桶侮【中圈分类号1R927.11【文献标识码l?c 【文章螭 11003—3734(2000)07—0462—03 ProblemsinexaminationofrelatedsubstancesinNDAfile KONGYing-mei,YANGBo-qun (CenterForDrugEvaluation,StateDrugAdministration,BeOingl00050) 【 Abstract 】 ProblemsinexaminationofrelatedsubstancesinNDAfileandthedrssolutions wege discussedinordertoofferreferencesfornewdrugapplicants. 【Keywords 1 newdrug;relatedsubstances;chromBtography 作为一个新药，对其纯度的检查是保证安全有 效的重耍指标之一，而纯度检查的内容，根据各个药 物的性质和特点有些不同，但基本上均要涉及各自 的”有关物质”检查研究?关于有关物质的检查?在 国际上已早为人用药品注册技术规范协调会 (ICH)”所关注，国内在新药的有关文件中也提出了 供参阅的一些具体要求，并逐渐引起研制新药者的 重视. 由于一个新药从台成原料药到制备有关的制 剂，再经贮藏，运输，使用，要经历一段较为复杂和漫 长的过程，在此期间，每一过程都有可能产生有关的 物质,如生产中可能带人起始原料，试剂，中间体，副 产物和异构体等;在贮藏和运输过程中，可能产生降 解产物，聚合物或晶型转变等特殊杂质?为保证药 物的安全有效，同时也要考虑到生产实际情况，因 此,国内外对药物的研究，可允许含有一定限量的无 害或低毒性的有关物质,但对毒性较大，能危害人体 健康的，无效的或能影响药物稳定性的有关物质则 必须严格控制. 因有关物质的量微小，故检测方法至关重要，必 须选择专属性强，灵敏度高，重复性好的方法?目 前，首选的是色谱法，可根据新药的具体品种及其有 关物质的性质采用TLC,HPLC及GC等，有的还应 采用其他有关的色谱或波谱法?对于一，二类新药 更应重视,必要时可采用HPLC/UV二极管阵列， HPLC/MS或GC/MS等联机技术?对有关物质进行 462 — 定性定量分析. 现将有关钩质检查中常见到的…些问题讨论如 下. 1未摄供研究方法的专一,性 申报赍料中常见到有关物质检查的结论是”未 检出有关物质，甚至在稳定性各影响因素考察中. 样品颜色已明显变化?但其结果仍是?未检出降解产 物，因而提供的TLC图上只有1个斑点,HPLC图 上只有1个主药的峰?对于此类情况，应考虑方法 的专属性?如采用的是I-IPLC,则在方法研究中可按 中国药典附录的耍求，进行系统适用性试验,考察方 法的专属性.具体方法有:①如有关物质为已知的 某中间体，刚产物或降解产物，则可在原料药中加入 该杂质适量进行试验，以证明能达到分离;②如有 关物质为未知，可用含有杂质的粗品进行试验，以证 明能达到分离;③将精制品经强光，高温，高湿，氧 化荆或酸碱等分别处理，使样品光解，分解，氧化或 水解后进行试验,以证明能分离出杂质?经上述方 法试验能分离出杂质，即证明采用的方法具有一定 的专属性. 2未摄供研究方法的夏敏度 申报资料中，有的把试验的最低浓度作为灵敏 度，甚至有的其有文字叙述而无任何数据和图谱，而 未提供详细方法学研究资科和图谱来证明该最低浓 度为最低检出量?因此，提供的灵敏度缺乏试验依 据，不能反映所采用方法的真实检出灵敏度?对此， ChineseNewDCUfl[-Journal2000,Vol9No7 研究者在研究的方法具有专属性后，应考虑方法的 灵敏度?如采用HPLC分析时，一般使最低检出量 相当于基线噪音的3倍峰高时注入的样品量;如釆 用TLC分析时，应将样品配制成一系列的不同浓 度，分别点样，展开，显色，以确定灵敏度和最低检出 量. 3未提供定性和定量的依据 在申报资料中，除极少数用已知杂质作对照，对 样品中有关物质进行定性,定量外，多数强调了制备 杂质对照品的困难?因此，对有关物质的定性和定 量是用主成分自身对照法或面积归一化法，但因未 提供所检测的杂质在设置的检出波长处的响应因 了，而不同杂质的的响应因了有可