第十一章药物制剂稳定性.ppt

六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法 （一）固体剂型稳定性实验的特殊要求 前节所述加速实验方法，一般适用于固体制剂，但根据固体药物稳定性的特点，还要有一些特殊要求，须引起实验者的注意。①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。 ③测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。④固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。⑤药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。⑥实验温度不宜过高，以60?C以下为宜。 此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。研究这种影响，通常可用下述方法设计实验：药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。 常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5?C、25?C、50?C、60?C温度和4000LX光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。在药厂生产中，也要按实际处方中的主药与赋形剂用量进行配合实验，或制成成品后再在热、光、湿汽等情况下进行加速实验。有人用这种方法发现糖粉或喷雾干燥的乳糖、氢氧化铝可使乙胺丁醇片剂变色，后改用磷酸氢钙为赋形剂，可提高该产品的稳定性。 药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。将药物与赋形剂作用作成水混悬液，在恒温（通常30?C）搅拌下放置一定时间，定时取样测含量，根据其变化情况以评价药物与赋形剂之间是否有相互作用发生。 硬脂酸镁与阿司匹林的作用，就是采用这种方法研究的。此法较快速，但受到一定的限制。关于热分析法，下面将专门讨论。 （二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用 热分析法以差示热分析法(Differential Thermal Analysis, DTA)和差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry, DSC)为常用。 国产CDR-1型和PCR-1型热分析仪，均可用于这方面的研究。 差热分析是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。. 试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在DTA曲线上产生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后的DTA曲线与单个组分的DTA曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生，如有相互作用，则混合物的DTA曲线与药物、赋形剂本身原来的DTA曲线不同，可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失、改变、位移。通常放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化学反应。熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现吸热峰。 头孢环己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉针剂，加入某些试剂使之成盐而增加其溶解度。该头孢菌素为有机羧酸，分别选用N-甲基葡胺(N)三羟甲基氨基甲烷(T)、磷酸钠(Na3PO4?12H2O) (P)、无水碳酸钠(S)等碱性物质。 先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行DTA试验，得图11-6的DTA曲线。然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混合均匀，同样进行DTA试验，得图11-7。 结果表明，头孢环己烯胺只可与无水碳酸钠配合，因二者混合的DTA曲线仍有头孢环己胺的特征放热峰。与其它碱性物质配伍，其特征放热峰消失，故不宜配合。DTA还可用于测定药物热降解的动力学参数，如苯唑青霉素钠用此法测得活化能为249.5KJ /mol，并求出反应级数（一级）及频率因子（A=7.4?1025/S）。DTA法快速简便，在DTA图形模棱两可时，为了进一步确证，应用经典恒温加速实验进行核对。 温差 温度/℃ 温度/℃ ? ? ? ? 图11-6 各物质DTA曲线 ? ? 图11-7 各混合物DTA曲线 A. (C+N); B. (C+T) D. (C+P); E. (C+S) DSC与DTA的原理基本相似。DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。它比DTA反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。苯唑青霉素钠口服有效，可制成胶囊剂。用DSC研究了苯唑青霉素钠与一些常用赋形剂的配伍变化，实验表明本品不能与硬脂酸和硬脂酸镁配伍，玉米淀粉、滑石粉等可以与其配合使用。用热重分析法(Thermogravimetry, TG)、导数热重分析法(Deri