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上海交通大学
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日期: 年 月 日 日期: 年 月 日
马凡氏综合征:
一家系调研和 FBN1 基因新突变发现
前 言
马凡氏综合征(Marfan’s syndrome)又称蜘蛛指(趾)综合征,是一种遗传性的中胚
层组织缺陷的疾病。1896 年巴黎儿科医生 Antoine Marfan 首次报告 1 例 5 岁半女孩,
其有显著的骨骼异常。1902 年 Archard 医生将上征称之蜘蛛脚趾,之后又有报道该征
可伴有卵圆孔未闭、晶状体脱位、多种先天性心血管畸形。1931 年 Were 综合 84
例并命名为 Marfan 综合征。该病病因至今未明,表现为骨骼、眼、心血管系统的联
合病变。马凡氏综合征是少见的结缔组织遗传性疾病。病变累及中胚叶的骨骼、心
脏、肌肉、韧带结缔组织。
FBN1 基因的突变被证实与 MFS 及一系列其他与 FBN1 功能障碍有关疾病的发
病有关[1],包括 MASS 综合征、晶状体异位、Shprintzen-Goldberg 综合征,MFS 的
独立骨骼特征和胸主动脉瘤。FBN1 基因位于染色体 15q21,长 235 kb,由 65 个编
2871 个氨基酸的外显子以及基因 5’端的 4 个选择性剪接外显子组成[2]。目前在马凡数据库检索共报道的突变基因为 601 个,其突变的特点为:分布散在,缺乏明显
的特异区域;每一个突变在个体和家庭中几乎是独有的,很少再现[3];基因型和表现型的相关性证据相当有限,只有在 24-32 外显子群中发生的突变,揭示大多与新生儿 MFS 有关,且与严重的临床表现可能相关 [4-6]。
本实验对一疑似 MFS 家系中仅存 4 名成员进行临床流行病学研究明确其 MFS
诊断,并对该 4 名患者的原纤维蛋白-1(fibrillin-1,FBN1)基因第 24-32 外显子进
行突变检测后发现一新的突变。
1
第一部分 家系调研
资料与方法
一、 标准和定义
马凡氏综合征的诊断标准:现行的诊断标准是 1996 年 De Paepe A 等[7]全面修正
MFS 的诊断标准。具体内容为:
骨骼系统 (至少有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准)
主要标准以下表现至少有 4 项:
1、鸡胸;
2、漏斗胸,需外科矫治;
3、上部量/下部量的比例减小,或上肢跨长°/身高的比值大于 1.05;
4、腕征、指征阳性;
5、脊柱侧弯大于 20 度,或脊柱前移(侧弯计);
6、肘关节外展减小(170 度);
7、中踝中部关节脱位形成平足;
8、任何程度的髋臼前凸(髋关节内陷)(X 片上确定)。
次要标准:
1、中等程度的漏斗胸;
2、关节活动异常增强;
3、高腭弓,牙齿拥挤重叠;
4、面部表征:长头─正常头颅指数为 75.9 或以下、颧骨发育不全、眼球内陷、
缩颌、睑裂下斜
视觉系统 (主要标准或至少两项次要标准)
主要标准:
2
晶状体脱位
次要标准:
1、异常扁平角膜(角膜曲面计测量);
2、眼球轴长增加(超声测量);
3、虹膜或睫状肌发育不全致瞳孔缩小。
心血管系统 (有一项即可)
主要标准:
1、升主动脉扩张伴或不伴主动脉返流,以及至少 Valsava 氏窦扩张;
2、升主动脉夹层。
次要标准:
1、二尖瓣脱垂伴或不伴二尖瓣返流;
2、主肺动脉扩张(在无瓣膜或外周肺动脉狭窄及其它明显原因下,年龄又小于
岁);
3、二尖瓣环钙化(年龄小于 40 岁);
4、降主动脉或腹主动脉扩张或夹层(50 岁以下)
肺(一项即可)
主要标准:
无
次要标准:
1、自发性气胸;
2、肺尖肺大泡(胸片证实)
皮肤和体包膜(一项在即可)
主要标准:
无
次要标准:
1、皮纹萎缩(牵拉痕),与明显超重、妊娠或反复受压等无关;
2、复发性疝或切口疝
3
硬脑(脊)膜
主要标准:
CT 或 MRI 发现硬脊膜膨出
次要标准:
无
家族或遗传(必须有一项存在)
主要标准:
1、父母、子女或兄弟姊妹之一符合该诊断标准;
2、FBN1 基因中存在已知的导致马方综合征的突变;
3、存在已知的与其家族中马方综合征患者相同的 FBN1 基因单倍型
次要标准:
无
诊断前提
1、对特定病例:如果无家族或遗传史者,至少需有两个不同系统的主要标准以
及三分之一的器官受累;如果检出一个已知马方综合征的基因突变,
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