有机化学-氨基的保护.ppt

三甲基硅乙氧羰基 (Teoc) 三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和Alloc不同，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在它的存在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而它的脱去则通常在氟负离子进行。如TBAF、TEAF和HF等。 一般情况下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有机溶剂，碱的存在下同氨基化合物反应则可得到Teoc保护的氨基衍生物 三甲基硅乙氧羰基的引入 三甲基硅乙氧羰基的引入示例 通过在THF中用Teoc-Cl来断裂N-Bn（甲基乙基亦可） 三甲基硅乙氧羰基的脱去 三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脱除主要通过TBAF(四丁基氟化胺)，TEAF (四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)来脱除，在脱除过程中，TBAF将产生四丁基胺盐的副产物，常常不易除去，而且它的质谱丰度高，此时可用TMAF或TEAF来代替。 也可以用三氟醋酸室温下除去，但该条件下Boc也会脱去。Boc基可在Teoc基存在下用TsOH脱去。 甲(或乙)氧羰基的引入 甲（或乙）氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同，它对一般的酸、碱和氢解等都很稳定，在它的存在下，Cbz、Boc和苄基等可选择性去保护。 同Cbz、Fmoc 和Alloc的引入方法类似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3或有机碱同氨基化合物反应则可得到甲（或乙）氧羰基保护的氨基衍生物。 甲（或乙）氧羰基的引入一般方法: 甲(或乙)氧羰基的引入示例 甲(或乙)氧羰基的脱去 因为甲（或乙）氧羰基较强的稳定性，它们通常只用较剧烈的条件去保护，如HBr/HOAc处理、KOH/MeOH、6 N HCl 和TMSI等。 内容 1、氨基保护基的选择策略 2、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基 3、选择性保护举例 邻苯二甲酰基（Pht） 特点: 同一般的酰基氨基酸比较，Pht-氨基酸在接肽时不易消旋，但它对碱不稳定，在碱皂化的条件下发生邻苯二甲酰亚胺环的开环生成邻羧基苯甲酰基衍生物。 当选用Pht作氨基保护基时，肽链的羧基末端则不能用甲酯（或乙酯）保护，而只能用苄酯或叔丁酯保护，以避免将来用皂化去酯的步骤。 Pht对催化氢解、HBr/HOAc处理以及Na/NH3（液）还原（后处理的碱性条件需要避免）等均稳定，但很容易用肼处理脱去。 其特性只用于伯胺保护。 邻苯二甲酰基的引入 最先导入Pht基的方法是将邻苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃进行熔融反应，但会引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后来又进行了一些改进，如邻苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反应。而最温和的方法（见下式）是N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在Na2CO3水溶液中于25℃反应10-15分钟，就可以得到85-95%的Pht-氨基衍生物，并且可在仲胺的存在时选择性地保护伯胺。 邻苯二甲酰基的引入示例 邻苯二甲酰基的脱去 Pht-氨基衍生物很容易用肼处理脱去。一般用水合肼的醇溶液回流2 小时或用肼的水或醇溶液室温放置1-2 天都可完全脱去Pht保护基。在此条件下Cbz、Boc、甲酰基、Trt、Tos等均可不受影响。 在肼效果差的情况下，用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80℃反应5-8小时是很有效的(见下式)。 另外，浓HCl回流也容易脱去Pht保护基。 邻苯二甲酰基的脱去示例 对甲苯磺酰基 特点： 对甲苯磺酰胺是最稳定的氨基保护基之一 对碱性水解和催化还原稳定。 碱性较弱的胺如吡咯和吲哚形成的对甲苯磺酰胺比碱性更强的烷基胺所形成的对甲苯磺酰胺更易去保护，可以通过碱性水解去保护，而后者通过碱性水解去保护是不可能的。 同时Tos的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成结晶。 对甲苯磺酰基的引入 对甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反应很容易得到良好产率的Tos-衍生物 对甲苯磺酰基的脱去 Tos基非常稳定，它经得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氢解等多种条件。常用萘钠、Na/NH3(液)和 Li/NH3(液)处理脱去。HBr/苯酚和Mg/MeOH 也是比较好的去保护方法。值得注意的是，Na/NH3(液)的操作比较麻烦，并且会引起一些肽键的断裂和肽链的破坏。另外，有时HF/MeCN回流也能脱去Tos基。 邻(对)硝基磺酰基(Ns)的引入 邻(对)硝基甲苯磺酰基(Ns)作为氨基的保护基也很常见，其主要优点是易于引入，并且脱除条件温和。 2-或4-硝基苯磺酰氯反应很容易实现(Et3N，CH2Cl2，25℃)，生成的磺酰胺在强酸（HCl 10eq，MeOH，60℃，4 h）或强碱（NaOH 10e