药物代谢讲座讲义.ppt

? 非微粒体酶系参与的氧化反应 醇、醛氧化 麦酚生（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸） 醇脱氢酶 嘌呤氧化 茶碱 黄嘌呤氧化酶 R-CH2NH2→R-CHO + NH3 醛脱氢酶 单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸） 还原反应（ Reduction） 羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） 偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化） 水解反应（Hydrolysis） 酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。 酰肼的水解 普鲁卡因胺 结合反应（Conjugation） 反应 催化酶 功能基团 葡萄糖醛酸结合 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 -OH -COOH -NH2 -SH 葡萄糖结合 UDP-葡萄糖转移酶 -OH -COOH -SH 硫酸结合 磺基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH 甲基化 甲基转移酶 -OH -NH2 乙酰化 乙酰基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH 谷胱苷肽结合 谷胱苷肽-S-转移酶 过氧化物 有机卤化物 硝酸甘油的代谢 有机硝酸酯还原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2，再继续代谢为单硝酸甘油酯M3和M4，最终生成甘油M5。硝酸甘油的血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝酸甘油酯的10倍和1000倍。 地西泮的代谢 去甲地西泮M1有药理活性，在一些国家是注册药品 影响因素(Effects on Drug Metabolism) 生理因素 药物因素 生理因素 种族与个体差异 种属差异(Species differences)：哺乳动物的代谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度人与狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。 种族差异(Ethical defferences): 白人、黄种人、黑人 个体差异(individual differences): 遗传因素 遗传多态性(Pharmcogenetic polymorphism)：人体内缺乏维持生命非必需的代谢酶，或其活性低等，或具有异常蛋白质组分。CYP2D6、CYP2C19、 CYP2C9存在遗传多态性。20%的亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍的4-羟基化代谢，存在强代谢型（extensive metabolism，EM）和弱代谢型（poor metabolism，PM）两种人群，PM可能与CYP2D6的肝内缺乏及其基因突变有关。 年龄（Age）： 新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生成，约3岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，CYP450和NADPH-CYP450还原酶活性约为成年人的50%，药物的氧化代谢速度较慢。 老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞减少，由此也使生物转化速度下降。多数情况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长，相同剂量下血药浓度较高。 性别（Gender）： 一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物作为实验对象。 老龄性别差异不明显 疾病（ Disease）： 肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。 肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解、形成肠肝循环等。 饮食因素(diet) ： 限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降低。 微量营养素对药物代谢有一定影响。维生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素缺乏往往使代谢降低。 微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢能力的下降。 葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制剂 药物因素 药物的给药途径、剂量： 给药途径主要与口服给药首过效应有关。 剂量与饱和现象有关。如硫酸和甘氨酸结合在较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫酸结合物的比例逐渐减少。人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7％，混悬剂31.8％，颗粒剂73.0%。 药物代谢酶的诱导： 很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留时间