口服固体制剂仿制药制剂研发流程.pptVIP

考察原料药是否对高温、高湿、光照、高温高湿、高湿光照、酸、碱、碱金属离子催化氧化等的敏感性，了解药物的主要降解途径，为处方工艺研究提供依据。 Contents 1.背景介绍 2.处方前研究 3.小试处方工艺开发 4.中试生产与工艺验证 5.制剂的质量控制 处方工艺研究总原则： 在全面了解市售品体外溶出行为和杂质情况的基础上，进行处方工艺研究，“依葫芦画瓢”，“先粗选，后精选”，使其逐步放大规模生产的样品与市售品在多种溶出介质中的溶出曲线相似因子（f2）均大于50，杂质情况优于市售品，能够实现工业化生产，且稳定性放置过程中质量稳定。 要突出处方开发过程及工艺参数开发过程。 3.小试处方工艺开发 处方研究及案例分析 确 定 处 方 处方筛选和优化 处 方 设 计 处方组成考察 继续进行考察 筛选优化后确定处方 进行处方设计 来源、质量控制要求 2.3.P.1剂型及产品组成 2.3.P.2 产品开发 2.3.P.2.1 处方组成 2.3.P.2.1.1 原料药 2.3.P.2.1.2 辅料 2.3.P.2.2 制剂研究 2.3.P.2.2.1 处方开发过程 2.3.P.2.2.2 制剂相关特性 2.3.P.2.3 生产工艺的开发 2.3.P.3 生产 2.3.P.3.1生产商 2.3.P.3.2 批处方 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制 2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 2.3.P.3.5 工艺验证和评价 2.3.P.4原辅料的控制 辅料相容性试验 想办法查找原研产品的处方组成，根据原料特性、剂型特点以及制备工艺特点，制定出“有针对性”的试验方案，因常规方案的局限性，切勿照搬“常规方案”。 根据原料性质尽量将原料与辅料混合后压制成片或制成干颗粒进行考察。 根据辅料在处方中的作用拟定出相应比例进行研究（如5:1、1:20）。同时单独将原料及空白辅料混合物同时进行对比研究。 辅料相容性研究 指导原则 辅料用量大：原料药/辅料=1：5 物理混合 辅料用量小：原料药/辅料=20：1 物理混合 【考察】 1、影响因素试验条件（强光、高温、高湿），时间30天 2、加速试验40℃/75%RH%，1个月？ 【注意】以原料药、辅料作为对照组 检测指标：外观、吸收增重、有关物质、含量、晶型 外观和有关物质重点考察！ 对温度或湿度较敏感的药物，尽可能将 原辅料的水分控制到一定范围内，密封后进行考察。 处方中杂质变化，一般情况下是多因素引起的，相容性良好不一定就“万事大吉”。需要一个反复验证的过程。 小试处方筛选 对仿制药来说，其处方工艺研究是一个 “求同”、“求异”与“求优”的过程。 体外溶出行为要求“一致性” 寻找体外溶出行为的“不一致” 有效期内杂质“不劣于”原研产品 对“不劣于”的理解，不简单是标准高低 问题 处方筛选-单因素考察法 质量源于设计（QbD）理论的运用： 尽可能在原研产品处方组成的基础上进行筛选， 辅料种类及用量选择始终要围绕关键质量属性CQAs（如溶出度/释放度、有关物质、含量、含量均匀度等），所选辅料要求在国内有《药用注册批件》或正在注册的辅料，其用量一定要符合FDA网站上公布的“口服固体制剂非活性成分用量范围”。 在处方工艺研究过程中不断与原研产品进行关键质量属性的比较。切忌在研究过程中不进行比较溶出曲线或杂质，只将最终确定的处方进行比较，要求体现对比研究过程。 单因素考察 原料晶型研究 原料粒径研究 填充剂用量考察 崩解剂用量考察 粘合剂用量考察 润滑剂用量考察 包衣增重考察 …… 对于多规格产品在研究过程中尽可能先研究 大规格。 根据产品规格大小及设计的片重，不同规格 之间可采用等比例放大压片。也可以采用辅料比 例及用量不变，只改变主药量压片 好处：小规格BE豁免 工艺及参数研究 根据产品性质及剂型特定，选择合适的 制备工 艺，但是不管选择何种工艺，均需要考虑其工艺放大 的可能性，充分论证后再拟定或尝试制备工艺，均需 要对其工艺及参数进行充分的研究。