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第二章 蛋白质的 结构生物信息学基础 蛋白质结构生物信息学的益处 预测活性区域 解释实验现象 加速蛋白质 结构与功能 关系研究 阐明分子机制 合理实验设计 合理药物设计 单个蛋白质空间结构 蛋白质-蛋白质复合物结构 蛋白质的动态构象 第二章 蛋白质的结构生物信息学基础 一、蛋白质的初级结构 二、蛋白质的二级结构 三、蛋白质的三级结构 蛋白质的初级结构---氨基酸 结构共性 α碳原子 蛋白质的初级结构---氨基酸 R’ 20种氨基酸 氨基酸的构象与性质 Hydrophobic-aliphatic amino acids 原子标记 Hydrophobic-aromatic amino acids gp120 F43 F43 CD4 Neutral-polar amino acids Acidic amino acids Basic amino acids Conformationally important amino acids Summary of Amino Acid Properties 1. Size 较小侧链的残基 ??较大侧链的残基 蛋白质结构的不稳定 64-aa—BeK M1 构建了80余个突变体,蛋白质残基数太多,不宜做CD,为什么? 2. Charge salt bridge (or ion pair) 3. Polarity 主链、侧链、溶剂分子两两之 间形成氢键 Ser, Thr, Asn, Gln Tyr, Trp, Asp, Glu, Lys, Arg, His 4. Hydrophobicity 在蛋白质折叠和结构稳定中起重 要作用！ Gly, Ala, Val, Leu, ILe, Met, Cys, Pro, Tyr, Trp, 多肽的形成 Peptide bond -CONH- Implications of Primary Structure ? Primary Structure Determines All Higher Levels of Structure ? Homology ? The Three-dimensional Structure of Proteins is More Highly Conserved than the Primary Structure 第二章 蛋白质的结构生物信息学基础 一、蛋白质的初级结构 二、蛋白质的二级结构 三、蛋白质的三级结构 Types of Secondary Structure ? Alpha helices ? Beta sheets ? Turn ? Other 蛋白质的高级结构 结构生物学的意义 ? 结构生物学在“后基因组时代”生物学中的地位： 在蛋白质一级结构－－－序列信息基本已知后，三维 原子结构已成为下一步也是最后一步为全面深入理解生命奥秘 所必需的结构信息。因此，结构基因组学应运而生。 ?蛋白结构以及大分子相互作用是揭示生物功能及研 究人类疾病分子机理的基本前提。 ?大分子结构也是合理药物设计和蛋白质工程等应用 研究的重要基础。 第二章 蛋白质的结构生物信息学基础 一、蛋白质的初级结构 二、蛋白质的二级结构 三、蛋白质的三级结构 本章要点 ? 蛋白质三维结构是由其氨基酸序列决定的； ? 蛋白质功能依赖其结构，或结构决定功能； ? 蛋白质结构是动态变化的； ? 非共价相互作用是稳定蛋白结构的最主要因素； (疏水作用；氢键；离子键；VDW范德华…) ? 在众多蛋白质结构中，其折叠类型（fold）是有限的 （1000－2000个？）； ? 蛋白质结构的测定 （X射线晶体学及核磁共振） 蛋白质结构决定功能 离子通道的结构 选择性过滤离子 选择性过滤离子 离子通道是的开/关 不同离子通 道选择过滤 不同的离子 离子通道与疾病 ? cardiac arrhythmias (心律失常) ? Diabetes（糖尿病） ? hypertension （高血压） ? angina pectoris（心绞痛） ? Epilepsy（癫痫） ? Alzheimer’s Disease（老年性痴呆） ? Parkinson’s （帕金森氏病） ? Schizophrenia（精神分裂症） 部分与疾病相关的膜通道亚型 Nature, 2006；Nature, 2007 PNAS, 2001 钾通道时空表达差异与自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮 多发性硬化症 类风湿性关节炎 ? 蛋白质三维结构是由其氨基酸序列决定的； ? 蛋白质功能依赖其结构，或结构决定功能； ? 蛋白质结构是动态变化的； ? 非共价相互作用是稳定蛋白结构的最主要因素； (疏水作用；氢键；离子键；…) ? 在众多蛋白质结构中，其折叠类型（fold）是有限的 （1000－20