脆性X综合征解析.ppt

脆性 X 综合征 Fragile X Syndrome 脆性 X 综合征 ? 概述 ? 临床特征 ? 实验室诊断 ? 治疗预后 ? 风险评估和遗传咨询 ? 产前诊断典型病例 概述 ? 脆性 X 综合征 , 又称 Martin-Bell 综合征 ( 三核苷酸重复病 ) ? 最常见的 X 连锁的单基因性智力低下综合征（ OMIM 309550 ） ? 发病率仅次于 21- 三体综合征 ? 群体发病率：男性全突变率 1 ： 4000 ，女性全突变率 1 ： 6000-8000 ? 男性前突变携带者 1:800 女性前途变携带者 1:260 ? 台湾筛查 10046 例男性新生儿发现全突变 1 例 临床特征 —— FXS （ 1 ） ? 智力障碍 男性患者大多数都表现为 中度至重度智力障 ， 这与甲基化嵌合体及前突变 / 全突变嵌合体有关 约有 30%-50% 的女性全突变携带者患病，大多数 表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携 带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于 X 染色体 差异性失活 所致。 临床特征 —— FXS （ 2 ） ? 特殊面容 颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突 下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大 ? 巨睾 青春期后表现明显 临床特征 —— FXS （ 3 ） ? 语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障 碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时， 不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形 式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。 ? 行为异常 可分为截然不同的两类：一类表现为 胆怯 、 忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能；另一类 则表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至 行为 暴躁 。 ? 孤独症样行为 如目光回避、触觉障碍和重复性动作。 脆性 X 评分标准 临床特征 —— FXS （ 4 ） ? 结缔组织异常 皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平 足，关节脱位，二尖瓣脱垂等 ? 神经内分泌功能障碍症状 出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现 ? 其它 : 斜视、癫痫 临床特征 —— FXTAS （ 1 ） 脆性 X 相关性震颤共济失调综合征（ FXTAS ） ? 迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤 ? 认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤 僻，痴呆，震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌 无力和自主机能障碍等 ? 男性前突变携带者患 FXTAS 风险随年龄增加而增加 ? 女性患者少见 携带 FMR1 前突变母亲传递全突变至下一代的风险 母亲前突变 CGG 重复数 扩增为全突变的几率（ % ） 55-59 3.7 60-69 5.3 70-79 31.1 80-89 57.8 90-99 80.1 100-109 100 110-119 98.1 120-129 97.2 130-139 94.4 140-200 100 临床特征 —— FXPOI （ 1 ） 脆性 X 相关原发性卵 巢功能不全 （ FXPOI ） ： 40 岁前 出现卵巢功能衰退的 症状如闭经、骨质疏 松、焦虑、注意力不 集中等 0% 5% 10% 15% 20% 25% 正常人群 前突变携带者 全突变携带者 临床特征 —— FXPOI （ 2 ） 不同 CGG 重复数的 FXPOI 患病优势比 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 25.00% 30.00% 59-79 80-99 100- 遗传病理学 —— 发展背景 ? 1943 年 Martin 和 Bell 首次报道 ? 1969 年 Lubs 在 2 个具 X 连锁智力低下的无血缘关系的家系 中，发现 均带有一条长臂末端具随体样结构的 C 组染色 体，并经放射自显影证实为 X 染色体，称为“标记 X 染色 体” ? 1977 年 Sutherland ，定位于 Xq27 ，并命名为脆性部位 （ fragile site ），脆性 X 综合征因此得名 ? 1991 年 Verkerk 等在 Xq27.3 附近克隆了脆性 X 综