2019年6 药物遗传学.pptVIP

二、药物基因组学研究进展 1. 药物代谢酶 的遗传变异 2. 药物转运体 的基因多态性 3. 药物靶分子 的遗传变异 1. 药物代谢酶 （ Drug-Metabolizing Enzymes ） 细胞色素 P450( cytochrome P450 ， CYP450) 例： CYP2D6 遗传变异 ? 底物： 代谢包括多种抗心律失常药、 β - 受体阻断药、抗高血 压药、三环抗抑郁药等，如：异哇胍、金雀花碱、可待因、美 沙芬、 β - 阻滞剂、三环抗抑郁药、氟哌啶醇、氯丙嗪和抗心律 失常药物等 。 ? 遗传变异类型： 包括基因缺失、基因扩增、点突变在内至少 16 种。 ? 结果： 造成酶活性的改变，有些导致酶活性完全丧失，有些 则造成酶活性过强而使药物代谢过快，因此即使使用标准剂量， 患者的反应也可能千差万别，有的患者由于不能正常代谢药物 而使发生 ADR (Adverse Drug Reaction) 的风险增大，有的患 者则可能由于药物代谢过快而导致治疗失败。 ? 代谢表型： 4 种 ，存在种族差异。 CYP2D6 遗传变异 基因缺失、基因扩增、点突变 CYP2D6 等位基因形式： CYP2D6*3 、 *6 ，核苷酸改变或插入 CYP2D6*4 ， RNA 剪切终止 CYP2D6*10 、 *17 ，多态性改变底物亲和力或特异性、影响催化速度 CYP2D6*41 ，启动子突变降低表达 PM: poor metabolism, 弱代谢型 IM: intermediate metabolism, 中间代谢型 EM: extensive metabolism, 强代谢型 UM: ultrarapid metabolism, 超快代谢型 1. 药物代谢酶的遗传变异 2. 药物转运体 的基因多态性 3. 药物靶分子 的遗传变异 二、药物基因组学研究进展 ? 舍曲林 在体外是神经元强效和特异的 5- 羟色胺再摄取抑制 剂，能导致动物体内 5- 羟色胺效应的增强，从而产生 抗抑郁作 用 。 ? 人 5- 羟色胺转运蛋白（ serotonin transporter ， 5-HTT ）是 一种钠依赖单胺转运蛋白，位于 5- 羟色胺（ 5-HT ）能神经元的 突触前膜上，其作用是与突触间隙中 5-HT 结合，并将其转运至 神经元的轴突末端。 例 5 羟色胺转运蛋白 5HTT 基因多态性 ? Variation in promoter sequence ? 44bp insertion/deletion (L and S alleles) Short SLC6A4 expression (484 bp) Long SLC6A4 expression (528bp) Long/Long Short/Short CGI Response （临床总体印象）评分 by Genotype of 5 羟色胺转运蛋白 ? L/L genotypes respond more rapidly to Sertraline ( 舍曲林 ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 p e r c e n t 64 30 2 66 26 4 63 24 6 60 21 8 67 31 SS or SL genotype LL genotype Sertraline group: Percentage of CGI responders by week and 5HTTLPR genoty pe study week P=.01 P=.01 Neuropsychopharmacology. 2000 Nov;23(5):587-90 . 药物基因组学研究进展 1. 药物代谢酶的遗传变异 2. 药物转运体的基因多态性 3. 药物靶分子 的遗传变异 ? 靶点： 受体 受体的信号转导系统 酶 离子通道 … ? 由于许多编码药物靶点的基因具有多态性，因而 将改变药物的效应，即药物靶位的基因多态性能够 影响药效和不良反应。 例 EGFR 的遗传多态性 ? 基因突变主要集中在外显子 18-21 。 ? 易瑞沙 Iressa 和它赛瓦 tarciva 是表皮生长因子受体－酪 氨酸激酶抑制剂 ，治疗非小细胞肺癌的靶向药物。 ? 早期发现