12.2生物利用度与等效性.pdf

人体生物利用度和生物等效性研究 国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对已 批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作做出部署，明确规定化学药品新注册 分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的， 均须开展一致性评价。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行 一致性评价。 1、生物利用度与生物等效性内涵 生物利用度英文是bioavailability ，简称BA ，指的是药物的活性成分从制剂中释 放吸收进入体循环的相对速度和程度，一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 绝对生物利用度：以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比 制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量。 相对生物利用度：以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比 制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到必 须对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同 活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。由于药物浓度和治 疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达 到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终 点指标来考察生物等效性，英文是Bioequivalence ，简称BE 。 因此，生物等效性的含义是：药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下， 服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE 研 究是指用BA 研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准 和限度进行的比较研究。 2、生物等效性研究 目前，美国FDA 、欧洲EMA和中国CFDA均颁布了生物等效性的指导原则。 目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程 度从高到低排列：药代动力学研究方法 药效动力学研究方法 临床比较试验方 法 体外研究方法。其中以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采 用的生物等效性研究方法。 一个完整的生物等效性研究包括生物样本分析、实验设计、统计分析、结果评 价四个方面内容： 1、生物样本分析方法的建立和确证 生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他组织，具有取样量少、药物 浓度低、干扰物质多以及个体的差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物 介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。 2 、实验设计与操作 交叉设计是目前应用最多最广的方法，可以减少不同试验周期和个体差异对试 验结果的影响。 把受试对象随机分为几组，按一定顺序处理。一个受试制剂与一个参比制剂比 较的情况下，采用两制剂双周期随机交叉试验设计：一组受试者先服用受试制剂， 后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有 足够长的间隔时间，称为清洗期，用于消除两制剂的互相干扰。 3、数据处理 BA 和BE 研究必须提供所有受试者各个时间点受试制剂和参比制剂的药物浓 度测定数据、每一时间点的平均浓度（Mean ）及其标准差（SD）和相对标准差（RSD ）， 提供每个受试者的浓度—时间曲线（C-T 曲线）和平均C-T 曲线以及C-T 曲线各个 时间点的标准差 4 、结果评价 计算药代动力学参数，如曲线下面积（AUC ）、达峰浓度（Cmax ）、达峰时间 （Tmax ）等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。其中AUC反应 了吸收的程度、Cmax反应了吸收的程度和速度、Tmax反应了吸收的速度。 结果的评价应结合研究目的出发，进行生物等效性评价的目的提供两制剂可替 换使用的依据；进行生物利用度研究，则主要分析获得的相对生物利用度数值进一 步指导确定新剂型的临床使用剂量。