N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮类iNOS抑制剂的合成及其抗炎活性研究.pdf

目 录 摘 要I AbstractIII 前 言1 第一部分 目标化合物的设计与合成3 1 目标化合物的设计3 2 目标化合物的合成4 2.1 仪器与试剂4 2.2 合成方法5 2.3 结 果5 2.4 讨 论12 2.5 结 论13 第二部分 目标化合物对iNOS 的抑制活性研究14 1 材料与方法14 1.1 仪器与试剂14 1.2 实验方法14 2 结 果18 2.1 化合物对RAW264.7细胞活力的影响 18 2.2 化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞NO 的抑制活性18 2.3 化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞培养上清iNOS释放量的影响20 2.4 化合物2c、2d、3c和3d对iNOSmRNA 表达的影响20 2.5 化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞TNF-α、IL-6andIL-1β的抑制活性21 2.6 目标化合物与iNOS 的分子对接结果21 3 讨 论23 3.1 化合物与NO 构效关系讨论23 3.2 化合物与iNOS分子对接讨论23 3.3 优选化合物抗炎活性讨论24 4 结 论24 第三部分 化合物的体内抗炎活性研究25 1 材料与方法25 1.1仪器与试剂25 1.2 实验方法25 2 结 果28 2.1 化合物2c、2d、3c和3d对二甲苯所致的小鼠耳肿胀的影响28 2.2 化合物2d对LPS诱导的小鼠急性肺损伤的保护作用28 3 讨 论31 4 结 论32 全文结论33 参考文献34 综述38 附录46 致谢53 个人简介54 山西医科大学 （博）硕士学位论文 N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮类iNOS抑制剂的合成及其抗炎 活性研究 摘 要 目的： 4- N- -4- 以 磺酰氧基苯并噁唑酮为先导物，设计合成新型 烷基 磺酰氧基取代的苯 并噁唑酮类衍生物，并评价其iNOS抑制活性及其抗炎活性，以期获得具有高效抗炎 活性的新型iNOS抑制剂。 方法： 以2-氨基间苯二酚为起始原料，经缩合反应制得4-羟基-苯并噁唑酮，继续与磺 1 13 ESI-MS H-NMR C-NMR 酰氯及其卤代烃反应后制得目标化合物，并采用 、 、 对其 进行结构确证；通过Griess 法测定化合物对LPS诱导的小鼠RAW264.7 巨噬细胞上 NO ELISA iNOS PCR 清液中 释放量的影响， 法测定化合物对 的影响， 法测定化合物 对iNOS 的mRNA 表达水平的抑制作用来评价该类化合物对iNOS 的活性；采用分子 对接方法模拟化合物与iNOS之间的相互作用，并结合体外活性数据获得该类化合物 的初步构效关系；通过测定化合物对LPS诱导的小鼠RAW264.7 巨噬细胞上清液中 TNF-α IL-6 IL-1β 炎症因子 、 、 释放量的影响，并结合体内二甲苯致小鼠耳肿胀实验评 价化合物的体内外抗炎活性；建立LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型，通过测定肺组 织干湿重，MPO 酶活性，炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β和iNOS 的表达水平，肺组 织病理学切片及其iNOS