甲磺酸恩诺沙星可溶性粉的研制和药理毒理学初步研究.pdfVIP

摘 要 恩诺沙星是动物专用抗菌药，属于化学合成的第三代氟喹诺酮广谱抗菌药，其 抗菌效果优良，在临床上应用广泛。但是恩诺沙星的溶解度极低，大大限制了其在 临床上的使用。恩诺沙星是两性化合物，本实验室筛选制备的甲磺酸恩诺沙星极大 地改善了其溶解性能。结合规模养殖用药的需要，本研究以可溶性粉为给药剂型， 对甲磺酸恩诺沙星可溶性粉的处方组成、制备工艺、质量评价、药效学、急性毒性 和药动学进行了较为系统研究，达到了预期研究目的。 1、以吸湿性、结块率、甲磺酸恩诺沙星含量变化、溶解性、流动性和掩味效果 为指标，考察了填充剂、助流剂、矫味剂对制剂质量的影响，并用单因素实验对甲 磺酸恩诺沙星可溶性粉的处方组成进行筛选，最终确定甲磺酸恩诺沙星可溶性粉的 处方为：20% 甲磺酸恩诺沙星，0.25%薄荷脑，0.5% 山梨醇，填充剂用超级乳糖。 2 、分别从性状、鉴别、检查及含量测定方面对甲磺酸恩诺沙星可溶性粉的质量 进行研究，建立甲磺酸恩诺沙星可溶性粉的质量标准草案。实验结果确认甲磺酸恩 诺沙星可溶性粉为白色颗粒状固体粉末。采用 《中国药典》中甲磺酸的鉴别方法和 《中国兽药典》中的高效液相色谱法和红外法分别对甲磺酸和恩诺沙星进行鉴别， 确定制剂符合鉴别标准。制剂的检查内容为：外观均匀度、干燥失重和溶解性，确 定制剂外观均匀，无花纹等明显杂质；干燥失重为 2.13% ，符合要求；溶解性测定 结果符合 《中国兽药典》要求。含量测定的方法为体外含量测定方法，该检测方法 耐用性良好，结果确定 20% 甲磺酸恩诺沙星可溶性粉的药物含量（以恩诺沙星计） ≥13.44% 。同时对甲磺酸恩诺沙星可溶性粉的稳定性进行初步研究，结果显示高温 高湿环境对制剂影响较大，药物含量变化超过 5%；强光照条件对制剂基本没有影 响，药物含量变化为 4.52% 。 3、对甲磺酸恩诺沙星可溶性粉的药效学、急性毒性和药动学进行研究。体外 抗菌实验结果表明，甲磺酸恩诺沙星可溶性粉与恩诺沙星相比，对几种临床常见受 试菌的MIC 值均在 0.059～3.125 μg/mL 范围内，同种受试菌的MIC 值无明显差异， 说明恩诺沙星的甲磺酸盐没有影响到恩诺沙星的抗菌效果。并且在小鼠大肠杆菌感 染模型的体内药效学研究中，在治愈率结果中，中剂量组（5 mg/kg ）甲磺酸恩诺 II 沙星可溶性粉和盐酸恩诺沙星（5 mg/kg ）为 50%，恩诺沙星（5 mg/kg ）为40% ， 无明显差异。但在相对增重率结果中，中剂量组甲磺酸恩诺沙星可溶性粉为 85%， 略高于盐酸恩诺沙星（83%）和恩诺沙星（74% ），说明恩诺沙星的甲磺酸盐没有 影响到药物的治疗效果且有一定改善。急性毒性实验测得甲磺酸恩诺沙星可溶性粉 （以恩诺沙星计）对小鼠的口服LD50=929.744 mg/kg ，95%可信限为 771.190 mg/kg～1146.063 mg/kg，属低毒。以SD 大鼠为受试动物，口服给药 5 mg/kg （以 恩诺沙星计）来进行体内药代动力学研究，结果表明：甲磺酸恩诺沙星可溶性粉与 恩诺沙星、盐酸恩诺沙星药动学数据均符合一级吸收二室开放模型，甲磺酸恩诺沙 星可溶性粉的主要药动学参数为：Cmax 为0.793 ±0.231 mg/L ，Tmax 为0.917 ±1.053 h ，t1/2α 为 1.458±1.142 h ，t 1/2Ka 为 0.587 ±0.592 h ，AUC (0-t)为 4.845 ±1.235 mg/L*h ，AUC(0-∞)为 5.119 ±0.934 mg/L*h，其中AUC (0-t)和 AUC(0-∞)均显著大 于恩诺沙星和盐酸恩诺沙星，表明甲磺酸恩诺沙星相对生物利用度较高。 本课题成功研制出甲磺酸恩诺沙星可溶性粉，制备工艺简单，矫味效果良好， 且质量可控，质量标准可行。此外，甲磺酸恩诺沙星可溶性粉的体外抗菌效果较好， 能有效治疗敏感细菌引起的体内感染，相对生物利用度显著提高；且小鼠口服 LD50 没有显著改变，证明可溶性粉所选辅料安全无毒，制成制剂后药物毒性没有增加。 本研究为临床提供了溶解性好、使用方便的恩诺沙星新制剂，也为恩诺沙星制剂创 新提供了新的思路。 关键词：甲磺酸恩诺沙星、可溶性粉、药效学、急性毒性、药动学。