瑞马唑仑盐的稳定性研究和天然产物考布他汀D-1的合成研究.pdfVIP

摘 要 摘 要 本论文共分为两部分，第一部分为瑞马唑仑盐的稳定性研究。瑞马唑仑是Paion 公司研发的用于结肠镜操作的超短效镇静麻醉药，其苯磺酸盐处于Ⅲ期临床，因其 毒性较大，目前仍处于试验阶段，而相应的甲苯磺酸盐目前处于胃镜诊疗镇静 III 期 临床试验和全身麻醉 II 期临床试验。目前文献上报道的仅有瑞马唑仑磺酸盐，且考 虑到磺酸盐具有一定的毒性，我们对瑞马唑仑及其盐，包括苯磺酸盐、对甲苯磺酸 盐、Remazolam.2besylate 、Remazolam.HCl、Remazolam.2HCl、Remazolam.0.3H PO 、 3 4 Remazolam.0.5H SO 这七种盐进行了合成和稳定性考察，结果显示：(1) 文献报道的 2 4 苯磺酸和对甲苯磺酸盐在室温下较稳定；(2) Remazolam.2HCl 和Remazolam.2besylate 在低温放置较稳定，且前者的稳定性优于后者；(3) Remazolam.0.3H PO 、Remazolam. 3 4 2HCl、Remazolam.0.5H SO ，低温也均不稳定。核磁数据显示其不稳定原因主要是 2 4 由侧链酯基的水解造成的。瑞马唑仑的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐是较稳定的化合物， 但两者在动物实验中还存在较明显的副作用。因此，此部分的研究对于探索较理想 的瑞马唑仑衍生物及其盐奠定了基础，且具有重要的指导意义。 论文的第二部分工作是对天然产物考布他汀 D-1 的全合成研究。考布他汀是从 南非的一种灌木矮柳树中分离出来的一系列结构类似于秋水仙碱、具有抗肿瘤活性 的二苯乙烯类化合物，D-1 就是其中的一种。结构上，考布他汀D-1 含有一个 15 元 的内酯环以及环氧官能团。我们对考布他汀 D-1 进行了新的合成路线设计，以 Corey–Chaykovsky 环氧化为关键反应来构建其 15 元环骨架。 本论文主要分为以下四章： 第一章介绍了麻醉药的分类和苯二氮卓类结构作为镇静催眠药的代表药物，以 及瑞马唑仑的理化性质和研发历程。 第二章介绍了以(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基) 甲酮为原料，经过酰化反应，与 盐酸二氧六环的酸化，分子内的缩合，与(R)-1-氨基-2 丙醇的亲核反应以及最后的 氧化反应得到游离的瑞马唑仑碱，共5 步反应，产率为47% 。由于瑞马唑仑不稳定， 我们又合成了几种盐，包括Remazolam.2besylate 、Remazolam.HCl、Remazolam.2HCl、 Remazolam.0.5 H SO 、Remazolam.0.3H PO ，对其稳定性进行了研究。 2 4 3 4 第三章对考布他汀类天然产物进行了介绍以及对文献中 D- 1 的合成路线进行了 综述。 第四章介绍了考布他汀D-1 的合成设计思路以及实验结果。经过努力尝试发现， 先将苄醇转化为苄溴以及将乙二醇生成 的单酯进行氧化，最后进行 I 河北科技大学硕士学位论文 Corey–Chaykovsky 环氧化是可行的路线。并对关键的环氧化反应进行探索研究，目 前还没有得到目标产物。 关键词 苯二氮卓类药物；瑞马唑仑盐；稳定性；考布他汀D-1；Corey–Chaykovsky 环氧化 II Abstract