Role of ZFP36L1 in the Development and Progression of BIadder Cancer参考学习资料.pdfVIP

RoleofZFP36L1intheDevelopmentandProgressionofBladderCancer 摘 要 膀胱癌是一种威胁人类健康的恶性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率，且现阶段 其诊疗费用也居高不下。在工业化国家，90%的膀胱癌属于移行细胞癌。 据美国癌症 协会估计，在2020年，膀胱癌新增病例将达81400例，其中女性约19300例，男性约 62100例，此外将有大约17980人死于膀胱癌，其中男13050人，女4930人。报道显 示，膀胱癌的死亡率处于总体稳定状态，膀胱癌女性新发人数和与膀胱癌相关的死亡 人数近年来略有下降，男性的发病率也在下降，尽管如此，作为男性第四大常见癌症， 膀胱癌在发病率上略高于女性。膀胱癌的主要危险因素包括接触职业、环境致癌物以 及烟草。膀胱癌患者多经肉眼血尿(尿中带血)确诊，确诊后一般行经尿道行膀胱肿瘤 电切术(TURBT)进行手术治疗。膀胱癌根据浸润程度分为非肌层浸润型和肌层浸润型， 且这些亚型具有不同的分子生物学机制和病理特征。癌症基因组图谱计划已经确定了 膀胱癌的基因驱动因素，更好地了解膀胱癌的基因可以带来新的治疗方法。先前发表 的数据表明，ZFP36L1在膀胱癌是高频突变基因之一，属于ZFP36家族，该家族成员 包括ZFP36、ZFP36L1和ZFP36L2。这些是具有两个串联锌指(TZF)区域的CCCH型锌指 蛋白。这些蛋白质可以通过与富含AU的区域结合而破坏mRNA的分子稳定性。ZFP36 家族在先前作为多种肿瘤的抑制性因子被报道；在正常组织中，ZFP36家族在膀胱、 结肠和肺中高度表达。同理，ZFP36L1的低表达标志着ZFP36L1表达水平异常预示着 较差的患者生存率和预后。在本实验中，我们发现ZFP36L1在膀胱癌样本中的表达明 显低于其对应的正常膀胱组织。因此，我们推测 ZFP36L1的低水平表达与癌细胞的自 我更新能力、分化、侵袭和细胞迁移能力有关。此外，我们还发现ZFP36L1在体外对 膀胱癌细胞增殖有抑制作用。 通过克隆形成实验、Oncosphere形成实验、Transwell 侵袭实验中提高ZFP36L1的表达水平，结果显示ZFP36L1抑制了膀胱癌细胞株的自我 更新能力，促进了膀胱癌细胞株的侵袭能力。而ZFP36L1的敲除促进了膀胱癌细胞的 自我更新能力，抑制了膀胱癌细胞的迁移和侵袭能力。Nanog是已知的调节肿瘤干细 胞自我更新的基因，RNA表达分析显示，ZFP36L1的过表达使Nanog的表达下调。 由 于ZFP36L1是一种可以破坏mRNA稳定的蛋白质，所以它必须与mRNA共同作用来影响 I RoleofZFP36L1intheDevelopmentandProgressionofBladderCancer 细胞的生长能力。综上所述，我们的研究结果表明，ZFP36L1和Nanog在膀胱癌细胞 迁移、侵袭和自我更新能力方面可能存在联系，这种关系可能会影响患者的总生存率。 ZFP36L1 mRNA 关键词：膀胱癌； ； 降解；疾病预后 II RoleofZFP36L1intheDevelopmentandProgressionofBladderCancer Abstract Bladdercancer(BC)isawidelyspreaddiseasewhichisassociatedwithhigh morbidity,mortality,andcost.About90%ofbladdercancersareTransitionalcell carcinoma(TCC)inindustrializedcountries.TheAmericanCancerSociety’shas estimatedabout81,400newcasesofbladdercancerintheyear2020,approximately about19,300inwomenand62,100inmen.Roughlyabout17,980willdiefrom bladdercan