浅谈白化病的遗传研究应用.docVIP

浅谈白化病遗传研究 东北师范大学生命科学学院 09级 生物科学类 张邦蛟 130024 摘 要：白化病(albinism)是由黑色素(melanin)合成相关基因突变造成黑色素沉着降低或缺失引发一类遗传性疾病总称。依据临床表现包含组织、器官、系统复杂程度,白化病分为非综合征白化病和综合征性白化病两大类,每一类包含若干病种,而有些病种又可依据基因座不一样区分为若干型,各型全部存在一定程度等位基因遗传异质性。本文关键简单介绍白化病遗传研究，并以眼皮肤白化病为例从遗传机理、遗传特征、检测和诊疗手段和遗传咨询等方面对白化病进行简明叙述。 关键词：白化病；OCA；产前诊疗 依据临床表现包含组织器官复杂程度,遗传学上常将白化病(albinism)分为两大类,即非综合征性(nonsyndrom-ic)白化病和综合征性(syneromic)白化病。非综合征性白化病深入依据临床表现包含器官不一样,分为仅有眼色素缺乏和对应症状眼白化病(ocular albinism,OA)及眼、皮肤和毛发全部有色素缺乏眼皮肤白化病(oculocutaneous albinism,OCA)两种。 眼皮肤白化病以前曾被称为全身性白化病或泛发性白化病。4个不一样常染色体基因发生突变,均造成该病发生,由此深入将OCA分为4型(OCA1~OCA4),(见表1);综合征性白化病通常全部有一定程度OCA表型,又有其它系统显著异常,称为白化病相关综合征(见图1)。也有学者将白化病分为眼皮肤白化病和眼白化病两类,多种综合征性白化病不归入白化病范围。 白化病遗传机理 1.1 OA　OA呈X连锁隐性遗传,是全部已知白化病各型中惟一一个和性染色体连锁类型。临床表现仅发生在眼部发病率约为1/60 000。OA1基因在Xp22,长约40 kb,有9个外显子,编码404个氨基酸残基组成蛋白质。 1.2 OCA酪氨酸酶基因( tyrosinasegene, TYR)、P基因、酪氨酸酶相关蛋白-1基因( tyrosinase related protein-1gene)和膜相关转运蛋白基因(membraneassociated transporter protein, MATP)突变全部可造成OCA发生,由此将OCA深入区分为4型,即OCA1-OCA4。 1.2.1 TYR基因和OCA1　眼皮肤白化病Ⅰ型(OCA1)由酪氨酸酶( tyrosinase)基因异常引发,该基因定在11q11-21,长度超出65 kb,包含5个外显子和4个内含子,编码由529个氨基酸残基组成酪氨酸酶蛋白。 1.2.2 P基因和OCA2　OCA2是世界范围内常见眼皮肤白化病类型,在非洲一些地域,发病率可达成1/3900。其致病基因P基因也称为OCA2基因,定在15q11.2-12,全长250-600 kb,有24个外显子,其中外显子1为非翻译区,外显子19转录后被选择性剪切。 1.2.3 TYRP-1基因和OCA3 以前认为OCA3有两种相同表型,即红色OCA( refous OCA, ROCA )和棕色OCA(brownOCA, BOCA)。最近有研究显示,BOCA可能是黑色人种中OCA2。OCA3关键发生于黑色人种,在南非发病率约为1/8500。TYRP-1基因定在9p23,包含8个外显子和7个内含子,其中外显子1为非翻译区。 1.2.4 MATP基因和OCA4 鉴于部分OCA患者并未检出以上基因异常,有些人早就推测还有其它基因座上基因突变造成OCA发生。,首次确定膜相关转运蛋白(membrane- associated trans-porterprotein, MATP)基因为第4个OCA相关基因。MATP基因在5p,其长度靠近40 kb,有7个外显子,编码530个氨基酸残基组成蛋白序列。 2．白化病生化机理 2.1人类眼皮肤白化病Ⅰ型 OCA1是由定在11号染色体酪氨酸酶(TYR)基因突变引发。酪氨酸酶是I型跨膜蛋白,为75KD含铜糖蛋白酶。酪氨酸酶是黑素合成限速酶,其在黑素合成过程中发挥酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶和DHI氧化酶作用,且其催化活性需要合适黑素小体腔内pH值。最近发觉,人酪氨酸酶还有DHICA氧化酶活性,但小鼠则没有。在非黑素细胞,经过增加胞内细胞器pH值,酪氨酸酶可被转运至高尔基体,并最终进入黑素小体。故影响酪氨酸酶在黑素小体膜上定位和黑素小体腔内pH原因,和酪氨酸酶功效改变,均可造成色素合成障碍。 2.2眼皮肤白化病Ⅱ型 OCA2致病基因是定在15q11.2-12P基因,表示产物P蛋白为110KD非糖化蛋白,定在黑素小体膜上,含有12个跨膜区域。溶酶体相关性细胞器被认为含有ATP驱动氢泵以产生腔内酸性环境,同时阴离子必需被转运到黑素小体腔内。P蛋白和一个已知阴离子转运载体同源