制药基本工艺学.docVIP

第二章 药品工艺路线设计关键方法有：利用类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法（书上没有） 化学反应类型有平顶型反应、尖顶型反应，氯霉素生产工艺中用是尖顶型反应。 合成步骤有直线方法和汇聚方法两种装配方法 直线方法缺点：因为化学反应各步骤收率极少能达成100％，总收率又是各步收率乘积，对和反应步骤多直线方法，必需要求大量起始原料A。 汇聚方法优点：当把重量大约相等两个单元接起来时，可望取得良好收率；另一个优点是，即使偶然损失一个批号中间体，也不至于对整个路线造成灾难性损失。 第三章 化学反应内因，关键是指反应物和反应试剂分子中原子结合状态、键性质、立体结构、官能团活性，多种原子和官能团之间相互影响及物化性质等，是设计和选择药品合成工艺路线理论依据。 化学反应外因：即反应条件，也就是多种化学反应部分共同点：配料比、反应物浓度和纯度、加料次序、反应时间、反应温度和压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，和反应终点控制，产物分离和精制，产物质量监控等。 反应物浓度和配料比确实定：P32 1） 增加反应浓度 (a)可逆反应: 增加反应物； (b)不可逆反应: 可依据经济效益进行增减； (c)反应物不稳定：增加反应物； (d)主副反应: 增加主反应用量，抑制副反应； 2） 可降低反应物用量，控制反应进行(连续反应和副反应)。 催化剂活性及其影响原因： 催化剂活性：又叫催化能力，反应催化剂转化反应物能力大小；指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）催化剂在特定条件下所得产品量（又叫催化剂负荷）。能力大， 活性高 影响原因：1）温度：需要适宜温度范围。 2）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或很小），用量通常少于催化剂10%，对反应活性影响小，却能显著提升催化剂活性、稳定性或选择性。 3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上，可促进催化剂分散，增加有效面积，提升活性，节省用量，同时可增加机械强度，提升使用寿命。（回收） 4）催化毒物：对催化剂活性有抑制作用物质。 影响相转移催化反应关键原因有：催化剂、搅拌速度、溶剂和水含量等。 第五章 氯霉素：药理作用 1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多个厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染。 氯霉素化学结构中有两个相连手性中心 ，所以存在4个光学异构体，有效为D-苏型。 结构： 含有苯甲基结构化合物：对硝基苯甲醛、苯甲醛 含有苯乙基结构化合物：乙苯、苯乙烯 在生产上和试验室，混酸配制是加料次序不一样。 对硝基苯乙酮制备三个阶段：开始反应阶段，连锁反应阶段和连锁反应中止。 对硝基-α-溴代苯乙酮制备 原理： 诱导期原因：因为此反应是在稀醇化形式下进行，所以需要酮式结构不停地向稀醇型结构转变，溴化反应速率取决于稀醇化反应速率。溴代反应产生溴化氢是稀醇化催化剂。但因为开始反应时其量尚少，只有经过一段时间产生了足够溴化氢后，反应才能以稳定速率进行。 .反应条件及影响原因：1.对硝基苯乙酮溴代反应时，水分存在对反应大为不利，所以必需严格控制溶剂水分；2.本反应应避免和金属接触，因为金属离子存在能引发芳香环上溴代反应。3.对硝基苯乙酮质量好坏对溴化反应影响也较大。 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇拆分两种方法：1是非对应异构体拆分，2是诱导结晶体法拆分。 第六章 紫杉醇作用机理明确:紫杉醇和β微管蛋白N端第31位氨基酸和217-231位结合，抑制微管解聚，抑制有丝分裂，使微管稳定，阻滞细胞于G2/M期,癌细胞死亡。 紫杉醇含有复杂化学结构，属三环二萜类化合物整个分子由三个主环组成二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成。分子中有11个手性中心和多个替换基团。 半合成紫杉醇侧链大致分为非手性侧链，手性侧链和侧链前体物三大类。β-内酰胺侧链前体物是半合成紫杉醇时常见一个原料。 母环原料保护和质量控制：P88 第七章 头孢菌素和青霉素基础结构： 半合成头孢菌素类和半合成青霉素生产工艺路线相同，关键有微生物酰化法，化学酰化法和以工业生产廉价青霉素为原料青霉素扩环法。 头孢菌素C化学结构： 工艺步骤： 进行半合成关键有四个位点：7-氨基，7-α氢，杂环中S，3位替换基。 头孢氨苄化学结构： 化学裂解法工艺步骤： 药理作用：对革兰氏阳性菌效果很好，对革兰氏阴性菌效果较差，临床上关键用于敏感所致呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位感染诊疗。 苯甘氨酰氯和7-ADCA缩合路线生产工艺： 青霉素G钾 在吡啶存在下和POCl3及三氯乙醇酯化成青霉烷酸三氯乙酯，保护C-3处游离“COOH”。同时因为三氯乙基强吸电子作用，有利于以后扩环反应。青霉素烷酸三氯乙酯在醋酸中用双氧水氧化生成青霉烷酸三氯乙酯S-氧化物。 为了将7-ADCA酯从反应体