药物化学概述第十章性激素以及肾上腺皮质激素（SexHormonesandAdrenocorticoids）.pptVIP

药物化学概述第十章 性激素和肾上腺皮质激素 （ Sex Hormones and Adrenocorticoids ）;第一节 概述; 发展历程;结构、立体化学和分类; 5α –系 5β –系;5 ?-系构象式;;甾体药物的分类 雄性激素 雌性激素 孕激素;盐皮质激素 糖皮质激素;17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 ; 孕甾-4-烯-3，20-二酮 ;17α-羟基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯 ;19-去甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 ;17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯 ;雌二醇;第二节 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents） ; 概述 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 -雄性副性征。 -促进蛋白质合成。 内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。 1889年，服用睾丸提取物后精力充沛，工作效率提高。 1935年，David从公牛睾丸中分离得到睾酮，1吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。 ; 睾酮;睾酮口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。 怎样改进？;睾酮的结构修饰;药物化学概述第十章性激素和肾上腺皮质激素（SexHormonesandAdrenocorticoids）;二、 17α-烃基的引入 ;结论：甲基睾丸素可以口服 原因：改变17 β -羟基的性质 仲醇 叔醇 ;蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。;1、2-取代甲基睾酮类;2、19-去甲基睾丸素类;雄激素拮抗剂（目的：降低体内雄性激素的水平）;2、雄激素生物合成抑制剂（ 5α-还原酶抑制剂）;美曲孕酮; 雄性激素的构效关系;第三节 雌性激素 （Estrogens）;雌性激素是甾类激素中最早发现的 30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3。 ; 雌二醇口服无效。 原因是被肠道的微生物降解，虽然在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。;结构改造目标;雌性激素的结构改造;2、炔化???醚化（可以口服）;己烯雌酚（反式）;; 氯米芬 ：治疗不孕症 他莫昔芬：治疗乳腺癌;选择性雌激素受体调节剂 一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。 ;雄烯二酮;;雌性激素的构效关系;第四节 孕激素及甾类避孕药 （Progestins and Steroitic Affecting Fertility） ; 天然来源的孕激素是由黄体合成和分泌。 ;黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。 如何解决？;孕激素结构修饰以及构效关系 （一）黄体酮的衍生物;1、C17 α -OH酯化（长效）;2、C 6 –取代（代谢障碍化，可以口服）;（二）17?-孕甾化合物;1944年，发现黄体酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。;炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。;炔诺孕酮;抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物。;避孕药物;第五节 肾上腺皮质激素 （Adrenocorticoids）; 概况和发展;主要天然肾上腺皮质激素及结构特点;盐皮质激素：留钠排钾作用，影响体内盐水 平衡。 糖皮质激素：调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，有抗炎活性。 治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病，变态反应性疾病。 ;氢化可的松; ;酯化：前药;氢化可的松琥珀酸钠 地塞米松磷酸钠;氢化泼尼松;药物化学概述第十章性激素和肾上腺皮质激素（SexHormonesandAdrenocorticoids）;6 α -甲基氢化泼尼松;9 α-氟氢化可的松;C环;醋酸曲安奈德;地塞米松 倍他米松;第六节 甾类药物的合成;甾类药物的合成;醋酸孕甾双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮的合成 ;薯芋皂素 假薯芋皂素二乙酸酯 ;Beckmann重排、水解