药剂学-作用于胆碱能受体药物.pptVIP

第十章;; 传出神经：运动的神经冲动自中枢传向周围; 这些神经系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素. 传出神经根据所释放的递质不同，可以分为：胆碱能神经和肾上腺素能神经 。分别存在胆碱能受体和肾上腺素能受体。;生物合成：胆碱+乙酰辅酶A胆碱乙酰化酶Ach 合成场所：胆碱能神经末梢 贮存：囊泡 释放：胞裂外排 灭活：Ach（AchE）胆碱+乙酸;; 乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）是胆碱能神经递质，与乙酰胆碱受体结合。 胆碱受体按对其天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，分为两类： 毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体 烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。 ;; 拟胆碱药一般能使心率减慢、瞳孔缩小、血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩及分泌增加，因而临床上用于治疗青光眼、肠麻痹、腹气胀、尿潴留、血管痉挛性疾病、早老性痴呆症等。 抗胆碱药呈现与拟胆碱药相反的作用。可分为： 　 （1）阻滞M胆碱受体的药物，可呈现抑制腺体分泌、散大瞳孔、加速心率、松弛支气管平滑肌和胃肠道平滑肌等作用，临床上用作散瞳药、制止分泌药和解痉止痛药等。 　 （2）阻滞神经节内胆碱受体(N1)的药物，主要呈现降低血压的作用，临床用于治疗重症高血压病。　　 （3）阻断骨骼肌运动终板内的N胆碱受体的药物，表现骨骼肌松弛作用，临床用作肌松药。;一、胆碱受体激动剂 ; (1)正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，活性明显减弱。 (2)当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。乙酰基修饰为氨甲酰基得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久。 (3)亚乙基链的长度改变时，活性随链长度的增加而迅速下降。亚乙基桥链上的氢原子若被甲基取代时由于空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长。若甲基取代在氮原子的?位，M样作用很小，N样作用保留；若甲基取代在氮原子的?位，N样作用大大减弱，为选择性M受体激动剂。 ;1. 完全拟胆碱药;2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）;硝酸毛果云香碱(Pilocarpine Nitrate) ;性质： ????(1)．分子结构中含有两个手性碳原子，具有右旋光性。 ???(2)．五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下， 易发生差向异构化(epimerization)，生成无活性的异毛果云香碱。 ???(3)．分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。 ;3. 选择性M1受体激动剂 ;二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 ;1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理 (1)乙酰胆碱酯酶的作用机理——水解乙酰胆碱; 乙酰胆碱酯酶的丝氨酸残基上的羟基对带有部分正电荷的酯羰基碳原子进行亲核进攻，生成乙酰胆碱一乙酰胆碱酯酶(ACh—AChE)过渡态，该过渡态不稳定，分解生成胆碱和乙酰化乙酰胆碱酯酶，后者无活性，可迅速水解，重新产生有活性的乙酰胆碱酯酶和乙酸。; 临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱的过程十分相似。; 根据乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶(AChE)结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。 如果生成的酰化乙酰胆碱酯酶水解过程十分缓慢，则在相当长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡——不可逆的胆碱酯酶抑制剂(如有机磷毒药) ； 如果所生成的酰化乙酰胆碱酶在一定时间内可以水解生成原来有活性的胆碱酯酶——可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。;2. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制 ; 对毒扁豆碱进行结构改造发现： ①三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替，引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用。 ②毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。 ③由于N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N,N二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。 因此，找到了疗效更好的合成代用品。;;溴新斯的明(Neostigmine Bromide) ; 用途： 抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。 ;; 开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。近年来，相继