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CAR-T 细胞因子释放综合症的诊断和处置 近年来肿瘤免疫治疗领域的新技术发展迅速，嵌合抗原 受体（ chimeric antigen receptors ）T 细胞（ CAR-T ）介导 的免疫治疗，对与 B 淋巴细胞白血病和淋巴瘤患者的临床疗 效取得了突破性进展，使得许多晚期的，复发性和难治性患 者，重新获得完全缓解。在 CAR-T 这种新型免疫治疗的部 分病例中，可能出现一类特殊的临床综合症，这种综合症的 发生，常表现有发热，低血压，缺氧，以及出现与血清中某 些细胞因子水平显着升高有关的神经系统症状。上述一系列 临床表现和实验室检查点改变被称为细胞因子释放综合症 （Cytokine Release Syndrome ， CRS ）。目前，这种 CRS 现象的生物学性质大多尚未明确定义。 广告 novoprotein 病毒转导增强剂 : NovoNectin （FN） 总结具有临床表现 的 CRS 或重症 CRS 的诊断指标，主要包括：发热；特征性 细胞因子升高；和临床毒性的存在（表 1）。并发 CRS 患者 的典型发烧，通常在回输 CAR-T 细胞后约 24 小时开始并且 可以持续数天。然而，发烧并不总能够预示临床发生相关毒 性的多少，严重程度和发病趋势。 已有的临床观察发现， 至少 7 个细胞因子水平在血清中的增高与患者发生 CRS 具 有明确的相关性， 这些细胞因子是：IFN- Y （干扰素-Y） Fracktalkine （分形趋化因子）,GM-CSF （粒-巨噬细胞生 长因子）,L-5（白细胞介素-5）,L-6 （白细胞介素-6）,Flt-3L （人 FMS 样酪氨酸激酶 3配体）和 IL-10 （白细胞介素 -10）。 7 种细胞因子在需要治疗的重症 CRS 患者中，至少有 2 项 比治疗前基线水平增高 75 倍。 重症 CRS 患者都出现了 至少一个下述临床表现： 缺氧，低血压，和 /或神经系统 的异常改变 因此，结合临床和实验室数据，可以根据以 下 3 项指标来确诊患者 CRS 的发生： 1. 持续发烧超 过3天（?38 C ° ； 2.选择性细胞因子升高； 3. 伴有临床毒性反应的证据。 Yang L et al.Sci China Life Sci. 2016 Mar 7. 上述标准可以将患者分为重症 CRS 组 和非 CRS 组。非 CRS 组患者包括未发生 CRS 患者，也包 括仅有低热和轻度细胞因子增高的轻度 CRS 患者。重症 CRS 患者需要密切观察和治疗干预。非 CRS 患者仅需要常 规观察和一般性对症处理。重症 CRS 患者平均住院时间为 56.7 天（ SD=28.6 ；范围 20-104 天）。非 CRS 患者平均住 院 15.1 天（SD=18.8 ;范围：4-61 天）。 Han W et al , Sci China Life Sci. 2016 Mar 24. 尽管在 CAR-T 治疗引 起的严重副作用发生之前，检测血清 CRS 相关细胞因子， 可以指导临床诊断和治疗，但是每天快速实时检测细胞因子， 因技术上的限制并不现实可行。研究发现，血清急性反应蛋 白之一，C-反应蛋白（CRP ）水平的增减与 CRS时患者血 清IL-6水平和IL-6受体阻滞剂治疗后显著相关。同样 C-反 应蛋白水平与类固醇药物对 CRS 的疗效显示了明显的负相 关。因此认为 C- 反应蛋白是预测 CRS 的一个良好指标。 C- 反应蛋白水平超过正常阈值预示具有 CRS 发生的高度危险 性，C-反应蛋白测定的敏感性约 86%，而特异性为100%。 细胞因子释放综合症的处理 重症 CRS 产生的不良反应 和毒性作用需要有效和强力的医疗干预。通常包括血管活性 升压药支持，呼吸机支持，使用抗癫痫药和解热镇痛药物。 尽管这些毒副作用令人担心，迄今为止，在正确有效的医疗 处理条件下，临床上 CRS 已经是完全可逆性的。 采用 大剂量类固醇激素相当于每天 100mg 以上强的松剂量，可 以迅速逆转 CRS 的临床症状。然而，问题的另一方面是， 类固醇药物也能抑制 CAR-T 的体内增殖，使得使用类固醇 类药物治疗 CRS 的患者，有较高的复发率，影响 CAR-T 治 疗的疗效。 白细胞介素-6受体（IL-6R ）阻断性单克隆 抗体药物（ Tocilizumab ）也可以用来治疗和改善 CRS 的毒 副作用。已有临床试验证明，阻断 IL-6 受体后能迅速解决 CRS 带来的毒副作用。 在 3例 CRS 患者中（患者血清中 IL-6 浓度增高达正常浓度的 27-400 倍），单独使用 Tocilizumab 抗体后，患者发烧和 CRS 症状在 1-3 日内明显缓解，疗效 与类固醇疗法相似，外周血检测显示 Tocilizum