【国自然】于系统生物医学基础的白血病临床转化研究.docxVIP

项目名称： 根据体系生物医学根底的白血病临床转化研讨 首席科学家： 韩泽广 上海交通大学医学院隶属瑞金医院 起止年限： 2010年1月-2014年8月 依托部分： 上海市科委 一、研讨内容 1．白血病APL和AML-M2b亚型以及CML产生、展开和转归进程的体系生物医学剖析:运用体系生物医学的理论和技能，归纳来自白血病细胞模型、动物模型和临床样本的基因组、表观基因组、转录组、蛋白组和代谢组学数据以及其他生物学试验和临床研讨数据数据，发现和判定包含致病交融基因PML-RAR?、AML1-ETO和BCR-ABL在内的有害遗传和表观遗传变异，遗传和表观遗传调控网络失调特征，细胞分子信号体系和代谢途径失衡体现，提醒引起造血细胞恶性增殖、分解受阻的分子机制。在此根底上，构建疾病产生、展开和转归进程中的动态生物信息相互作用网络结构和数学模型，发现其要害节点；并结合随机动力学方程组对白血病细胞所在不同“平衡态”做出契合体系生物医学的诠释； 2.根据白血病体系生物医学理论的药物靶标判定、药理作用机制诠释、新式医治药物发现和医治计划规划及临床转化研讨:使用APL细胞模型、动物模型和临床样本说明其在有用药物(全反式维甲酸和三氧化二砷)处理进程中生物信息相互作用网络和调控网络的动态改变，运用体系生物医学理论深化对APL医治药理作用的全面知道，力求发现白血病医治的一般规则和原理；要点进行AML－M2b和CML靶向医治的研讨，进一步展开靶向医治的理论，研讨天然产品冬凌草甲素和毛萼乙素对AML-M2b亚型细胞模型和动物模型的医治药理作用，说明这二种药物或其衍生物对致病交融基因AML1-ETO及其相关作用网络的调控机制，为开发AML-M2b型白血病新式医治药物奠定根底；根据体系生物医学理论为CML医治规划新式医治计划，并讨论其临床转化可行性；隔阂对生物信息相互作用网络结构的要害节点分子进行体系性干涉，展开药物靶标挑选和判定。 3.体系生物医学和转化医学相关新技能、新模型和新理论研讨:体系生物医学为一新兴学科，亟需展开相关新技能、新模型和新理论并使用于包含白血病在内的杂乱性状疾病研讨。除完善和展开基因组、表观基因组、转录组、蛋白组和代谢组学等高通量“组学”相关技能渠道外，还要研讨和开发根据单细胞别离根底上的全新研讨战略以及蛋白组学芯片等新技能、新办法；展开核算机整合、模仿和疾病数学模型构建办法；讨论物理学理论、进化论等使用于体系生物医学研讨的可行性，为体系生物医学理论立异奠定根底。 二、预期方针 （一）全体方针： 以我国有深沉研讨堆集和特征的白血病APL和AML-M2b亚型以及CML为研讨方针，运用体系生物医学的理论和技能办法，整合由基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢物组研讨取得的“组学”生物信息数据以及其他生物学试验和临床研讨数据，说明疾病产生、展开和转归的规则和调控机制，树立根据体系生物医学理论的疾病数学模型；根据该理论说明白血病有用医治药物的药理机制，挑选和判定新式药靶，研讨和开发新式药物及新式医治计划，展开靶向医治的理论，力求在白血病靶向医治方面取得新打破；隔阂完善和开发体系生物医学和转化医学相关新技能、新模型和新理论研讨，促进多学科穿插研讨，为进步我国生物医学研讨全体水平缓崇高影响力作出贡献。 （二）五年预期方针: 构建白血病APL和AML-M2b以及CML亚型产生、展开和转归进程中动态生物分子相互作用网络和调控网络模型，并树立1种以上白血病亚型的数学模型。 进一步展开根据体系生物医学理论的白血病靶向医治理论并使用于临床医治实践以及新式药物研讨和开发，开始提出2-3个新式医治计划或候选药物。 树立和完善体系生物医学相关技能渠道和技能体系，研讨和开发有自主知识产权的体系生物医学和转化医学相关新技能、新模型和新理论。 经过本项意图施行，培育一批可以进行体系生物医学研讨和攻关的优异中青年学术带头人和科技主干，构成一支精干的部队。 在国内外一流学术刊物上宣布论文30-50篇，出书专著1－2部，申请专利10－20项。 三、研讨计划 1）全体思路： 白血病是一种造血干/祖细胞恶性增值并伴有分解受阻的恶性疾病。因为多种遗传物质变异导致了体系网络及其调理调控机制的失控，并逐步构成不同于正常造血细胞的健旺（robustness）的网络和调控体系，因而有必要了解这个新体系中的网络构成元件以及其相互作用联系，即解析其生物分子信息的组份，包含基因组变异、表观遗传变异、转录组、蛋白质组和代谢组成份以及这些分子信息所构成的网络和调控机制，使用核算生物学、物理学理论并结合进化论观念模仿网络的动态改变，确认要害节点分子；并使用干涉手法，包含有用药物干涉，了解体系的反响形式，讨论靶向医治、联合医治计划和新式药物开发的可行性并供给原理上依据（ Proof of conce