【国自然】胞膜重要脂质代谢产物对重大疾病病理生理过程的调控.docxVIP

项目名称： 细胞膜重要脂质代谢产品对严重疾病病理生理进程的调控 首席科学家： 朱毅 北京大学 起止年限： 2010年1月-2014年8月 依托部分： 教育部 一、研讨内容 花生四烯酸被COX、LOX和CYP三条途径代谢生成上百种结构类似，但具有不同生物活性的代谢产品，在生命活动和多种严重疾病进程中发挥重要的效果。但是，许多重要花生四烯酸代谢产品的效果机制和要害的效果靶点等尚不彻底清楚。特别是花生四烯酸代谢一条通路出现反常或许改动时，会怎么影响其他代谢途径、会怎么影响生物体的全体代谢，上述影响有什么病理生理学含义等重要问题依然需求深化研讨。别的，花生四烯酸代谢依托几十种相关酶的一起效果，而上百种代谢产品与相应的蛋白质（包含受体、信号分子等）结合和互相效果，一起介导了花生四烯酸体系对细胞和器官功用的影响。任何外界影响或细胞功用情况改动导致的花生四烯酸代谢通路的改动，必定影响各通路代谢产品之间的稳态，从而构成细胞甚至机体的功用紊乱。本项目将现代生物学办法和转基因/基因敲除等形式动物相结合，横向研讨在不同的生理病理情况下花生四烯酸代谢途径和产品的改动及其重要代谢产品与相关蛋白质互相效果的机制，从而说明花生四烯酸代谢体系在不同病理生理情况下的效果。 （一）要害科学问题： 本项目针对“花生四烯酸代谢通路不同产品之间构成的网络、及其与相关蛋白质的互相效果机理、影响生物代谢组的规则以及对重要病理生理进程的调控效果机制”等要害科学问题打开研讨。 （二）首要研讨内容 环绕咱们提出的要害科学问题，依据前述的现在崇高和国内研讨现状以及咱们具有的条件和前期作业根底，本项目以花生四烯酸代谢为中心，以代谢产品与相关蛋白互相效果和调理为主轴,针对花生四烯酸代谢产品在重要生理及病理生理进程中的调理效果，拟运用代谢组学、蛋白组学、结构生物学和形式动物结合的办法打开研讨。本项目首要研讨内容将在以下三个层面打开： 1、说明花生四烯酸的三大代谢通路中不同的代谢产品间的网络调控和代谢调理的要害要素，以及花生四烯酸代谢改动对全体和特定安排器官代谢组的影响 （1）首先在细胞水平，研讨环氧酶（COX-1和COX-2）、脂氧酶（5-LOX，12-LOX， 15-LOX1和 15-LOX2）及P450单氧酶(表氧酶和?-羥化酶)三大代谢通路的代谢产品，以期清晰花生四烯酸的一切活性代谢产品代谢谱的改动，并可望发现新的生物活性物质； （2）运用花生四烯酸三大代谢通路要害组成酶基因的敲除小鼠模型，凭借代谢组学手法研讨动物安排、血液和尿液中的花生四烯酸代谢产品以及全体代谢组的改动规则，以说明单一通路阻断对其他通路代谢产品的影响； （3）在细胞和全体动物水平研讨在单一代谢途径阻断的情况下，重要病理生理影响要素对花生四烯酸代谢产品品种和组成水平的影响，以清晰花生四烯酸不同代谢产品间的网络调控机制。 2、重要的花生四烯酸代谢产品与相关蛋白的互相效果 （1）运用结构生物学和分子生物学手法清晰COX及LOX产品与其相应膜受体结合的结构根底和介导不同信号通路的分子机制。该研讨将有助于说明同一花生四烯酸分子调理不同生理和病生理进程以及不同产品参加同一生理及病生理进程调理的分子根底； （2）研讨花生四烯酸代谢产品与代谢性核受体互相效果的机制及其生物学效果，该项研讨将可提醒花生四烯酸代谢产品经过核受体调控重要生理、病理生理进程的机制及与严重疾病的联络； （3）发现与重要花生四烯酸代谢产品（包含COX代谢产品前列腺素、前列环素、血栓素；LOX代谢物白三烯、5-HETE和15-HETE和CYP代谢物EETs和/-1-HETE）互相效果的新的蛋白分子，以说明花生四烯酸代谢产品参加重要生理及病生理进程调理的机制； （4）运用分子和细胞生物学手法在重要花生四烯酸代谢产品受体及其效果蛋白转基因或基因敲除动物模型中研讨相应花生四烯酸代谢产品与相关蛋白质的互相效果及其机制。 3、花生四烯酸代谢产品对重要生理病理进程的调控效果及其机制 （1）在细胞水平研讨重要花生四烯酸代谢产品对细胞增殖与分解、糖、脂代谢以及炎症进程等重要生理病理进程的影响及其机制； （2）在全体动物水平，运用形式动物和基因敲除动物研讨花生四烯酸代谢产品与上述生理病理进程及其功用紊乱引起的相应严重疾病的联络。咱们将本着“有所为，有所不为”的准则，以这些病理生理改动对心血管体系影响为要点打开研讨； 以高脂血症等疾病形式研讨重要花生四烯酸代谢产品对脂代谢的影响和其代谢紊乱与高脂血症发生的联络； 以具有缓慢血管炎症为特征的动脉粥样硬化为切入点，讨论花生四烯酸代谢产品调控血管内皮细胞功用，参加对动脉粥样硬化发生、展开的机制； 心血管细胞的损害与重塑发生是细胞增殖与分解失衡的效果。以高血压、心肌肥壮及内膜新生为模型，研讨不同花生四烯酸代谢产品在心肌细胞和血管滑润