【国自然】雌性生殖细胞减数分裂的分子基础.docxVIP

项目名称： 雌性生殖细胞减数割裂的分子根底 首席科学家： 孙青原 我国科学院动物研讨所 起止年限： 2012.1至2016.8 依托部分： 国家人口和方案生育委员会 一、要害科学问题及研讨内容 (一)拟处理的要害科学问题 天然流产、不孕不育、出世缺点和辅佐生殖成功率低的根本原因之一是卵子质量下降，而减数割裂反常是构成卵子质量下降的首要原因，但减数割裂反常的原因迄今还远未说明。本项目拟处理的要害科学问题是：减数割裂进程怎么遭到准确调理然后决议雌性生殖细胞的质量？首要分解为如下三个详细问题加以处理：1）雌性生殖细胞减数割裂是怎么开端的？ 2）卵母细胞减数割裂阻滞与康复怎么遭到调理的？3）遗传物质怎么在卵母细胞减数割裂进程中保持安稳？ （二）首要研讨内容 针对上述科学问题，咱们将首要展开以下四个方面的研讨： 1、卵原细胞减数割裂发动及卵母细胞成长开端调理机制 1）卵原细胞减数割裂发动的要害调控元件及调理途径； 2）表观遗传润饰在减数割裂发动进程中的效果； 3）卵泡构成及卵母细胞成长开端的分子机制。 2、卵母细胞减数割裂DNA开裂、修正与重组的分子根底 1）DNA开裂、修正与重组的分子根底及在卵母细胞命运、卵泡构成和染色体数目安稳等方面的效果； 2）卵母细胞减数割裂DNA修正途径挑选、重组位点定位和重组频率的分子根底和机制； 3）DNA开裂修正信号通路和细胞凋亡信号通路在卵母细胞发育进程中交互对话和转化的分子机制。 3、卵母细胞减数割裂阻滞与康复调控机制 1）卵母细胞减数割裂阻滞与康复调控新机制的开掘； 2）卵母细胞减数割裂阻滞与康复基因调控网络； 3）颗粒细胞与卵母细胞的穿插对话在减数割裂阻滞与康复中的效果。 4、卵母细胞减数割裂染色体准确别离调理 1）卵母细胞减数割裂进程中染色体正确别离的纺锤体查验点调理； 2）染色体穿插和粘合与染色体正确别挑拨的联系； 3）卵子老化非整倍性添加与纺锤体查验点及染色体粘合之间的联系。 二、预期方针 (一)本项意图全体方针 本项目以说明雌性生殖细胞减数割裂的调控机理为方针，经过对操控雌性生殖细胞减数割裂开端、卵母细胞成长开端、DNA开裂和重组修正、减数割裂阻滞和康复以及两次细胞割裂进程中染色体准确别离要害基因/蛋白的研讨，讨论卵母细胞减数割裂正确有序发生的分子根底，为卵子发生反常相关疾病的诊治以及辅佐生殖技能的完善供给理论根底。经过该项目的展开，进一步完善我国在卵子发生尤其是减数割裂调控研讨的现代化体系研讨渠道，培育和造就一批在崇高上具有影响力、在国内具有引领效果的优异中青年研讨人才，展开成为该范畴崇高抢先部队的研讨团队，并为我国在该范畴的持续展开奠定根底。 五年预期方针 使用原始生殖细胞、颗粒细胞和卵母细胞特异基因敲除技能，发现3-5个在减数割裂发动、原始卵泡构成和卵泡征集进程中发挥要害效果的基因/蛋白，并说明其调理机制； 2) 说明决议卵母细胞DNA同源重组修正位点和频率的分子机制及在卵母细胞命运和染色体数目安稳等方面的效果； 3）经过离体和在体研讨手法解析卵母细胞减数割裂阻滞和康复分子机制； 4）说明操控卵母细胞（包含人卵母细胞）减数割裂染色体别离机制及影响要素，为进步卵子质量，避免或下降非整倍性卵子发生供给理论根底； 5）争夺在崇高一流杂志上宣布6-8篇论文，在生命科学范畴有重要影响的刊物或生殖生物学范畴一流刊物宣布论文50-80篇，请求专利4-6项；造就一支高水平的、具有重要崇高影响力的卵母细胞减数割裂科研部队，培育博士研讨生约50-60名，博士后研讨人员15名左右。 三、研讨方案 （一）学术思路 生殖健康是人类健康的重要内容。雌性生殖细胞减数割裂反常和卵子质量下降是导致不孕不育及出世缺点等许多生殖相关疾病最首要的内涵要素，因而减数割裂的准确调控是确保卵子正常发生和保持女人生殖健康的要害环节。因而，本项目针对“减数割裂进程怎么遭到准确调理然后决议雌性生殖细胞的质量”这一要害科学问题，以减数割裂进程为主线，从卵母细胞减数割裂的开端、阻滞与康复以及遗传物质安稳性保持机制等方面，研讨雌性生殖细胞减数割裂调控的分子根底，以期说清晰保卵子发生进程中减数割裂各中心事情依序准确发生的严重根底科学问题，为削减因为减数割裂反常而引发的不孕不育、自发流产和出世缺点供给新的靶点，并为辅佐生殖技能的完善供给技能确保（图1）。 图1，学术思路示意图 （二）技能途径 本项目以小鼠和果蝇为首要资料，使用遗传学、生物化学、细胞生物学、基因组学和蛋白质组学等多学科穿插研讨手法，环绕着卵母细胞减数割裂进程中的几个重要事情：减数割裂开端、卵泡征集、减数割裂重组修正、减数割裂阻滞与康复、纺锤体查验点和染色体准确别离等，在已有的前期作业根底上，发挥各自的技能特征和优势，各课题间既有侧要点又有穿插，从离体和在体两个层面体系深化地