二甲双胍抑制肥胖相关三阴性乳腺癌进展的研究.pdfVIP

摘要 摘要 肥胖是全球面临的普遍性问题，其和癌症并称为本世纪的两大流行病。全球肥胖以及 由于肥胖导致的患病率不断上升，严重影响着人类的健康。据统计全球已有超过 35% 人 2 口的体重指数（BMI ）≥ 25 Kg/m ，属于肥胖人群。肥胖不仅会诱发高血压、糖尿病、心 血管病等疾病的发生，还会增加如乳腺癌等不同类型癌症发生的风险。乳腺癌是女性人群 中的常见癌症，中国每年乳腺癌新发生的数量和死亡的数量分别占全世界的12.2% 和 9.6% 。研究表明，肥胖能引起与乳腺癌发生发展相关的激素、脂肪因子和生长因子以及 炎症介质的改变，极大地增加了乳腺发生癌变的风险，如在美国年龄大于 50 岁的女性中， 约有 20% 死于乳腺癌的病人是肥胖女性。因此，深入研究影响乳腺癌病人生存的风险因 素，对有效提高乳腺癌病人的生存期具有重要的理论和实践意义。 已有研究表明，肥胖与多种乳腺癌的高复发率、低的总生存率和乳腺癌特异性生存率 显著相关。然而，肥胖对于乳腺癌中缺乏靶向治疗手段的三阴性乳腺癌的预后效果究竟如 何却存在诸多争议，原因可能在于缺乏合适的动物研究模型。尽管流行病学、临床前以及 正在进行的临床试验数据都表明二甲双胍 （Metformin ）（一种调控能量代谢用于治疗2 型 糖尿病的常用药物）在乳腺癌治疗中具有一定的抗肿瘤作用，且服用二甲双胍的糖尿病乳 腺癌患者相比其他患者具有更高的病理缓解能力、以及更好的存活率和癌症特异性生存率。 但有关二甲双胍对于三阴性乳腺癌的治疗作用，目前颇有争议。为了进一步明确肥胖对三 阴性乳腺癌发生发展的影响及作用机制，以及探明二甲双胍是否可以作为三阴性乳腺癌的 治疗性药物，本论文使用患者衍生的肿瘤移植（Patient derived xenograft ，PDX ）原位的小 鼠模型，以及结合食物导入型肥胖（Diet induced obesity ，DIO ）小鼠模型，深入研究了肥 胖、二甲双胍和三阴性乳腺癌之间的关系。取得的主要的研究结果如下： 1. 成功构建了SCID beige-PDX2665 和C57BL/6-AT3 两种肥胖三阴性乳腺癌小鼠模型， 两种模型的建立对进一步确定究竟是食物还是脂肪对三阴性乳腺癌的生长发挥作用提供了 有效可控的研究模型。 2. 通过对两种不同模型小鼠的高脂肪喂食和普通食物喂食，发现都会出现肥胖小鼠， 出现的肥胖小鼠不仅体重增加、而且体内脂肪含量、血液中胰岛素含量、胰岛素抵抗、性 腺白色脂肪组织重量、肩胛间棕色脂肪组织重量、乳腺重量、肝脏重量、肿瘤生长速率以 及肿瘤的重量都会显著增加，并且都使脂肪组织发生 “白化”。这些研究结果不仅表明肥 胖对三阴性乳腺癌的进展具有显著的促进作用，而且对三阴性乳腺癌的临床治疗也具有重 要的启示意义。 3. 进一步在食物诱导型肥胖（DIO ）模型上研究了二甲双胍药物对三阴性乳腺癌发展 I 摘要 进程的影响。研究结果显示，无论在高脂肪饮食组和普通饮食组中，二甲双胍不仅能够有 效减轻模型小鼠体重和体内脂肪含量，而且也能够显著地抑制 DIO 模型小鼠三阴性乳腺 癌的肿瘤生长；揭示了二甲双胍对三阴性乳腺癌具有一定的治疗效果，可以考虑将其作为 治疗三阴性乳腺癌的潜在药物。 本文利用食物诱导型肥胖（DIO ）模型和患者衍生肿瘤移植（PDX ）模型相结合的方 法成功建立了食物诱导型肥胖三阴性乳腺癌小鼠模型；对高脂肪饮食组正常小鼠和普通饮 食组肥胖小鼠进行了深入的比较研究，发现肥胖确实能促进三阴性乳腺癌肿瘤的增长；并 首次证明二甲双胍能显著地抑制 DIO 模型小鼠三阴性乳腺癌的肿瘤生长。本文研究结果 不仅阐明了肥胖对三阴性乳腺癌发展具有重要的影响，而且也为进一步将二甲双胍用于治 疗三阴性乳腺癌患者提供了重要的实验参考，并对有效提高三阴性乳腺癌病人的治疗和幸 存也具有重要的理论和实践意义。 关键词：肥胖，三阴性乳腺癌，二甲双胍 （Metformin ），患者衍生肿瘤移植（PDX ），食 物导入型肥胖（DIO ） II