化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论.pptVIP

2021/3/23 * 该检查项立意虽好,但实验设计和限度制订还不够科学合理。比如,根据破裂还是完全崩解记录时间标准中没有明确,而通常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态检验间距就会更大;还有，如果耐水时间平均值规定应超过45分钟，还允许有小于10分钟的样品出现，那么样品间存在的质量差异就过大。 借鉴进口药注册标准 －取长补短、更上一层楼 2021/3/23 * 耐水时间 取本品20片,分别置2个装有200ml水的烧杯中,每个烧杯放入10片,在37℃±0.5℃水浴中保温，观察各片的破裂情况，45分钟内各片均应完整不破裂，如有破裂，20片的耐水时间平均值应不低于45分钟，在20分钟内破裂的片子不得多于2片，且在10分钟内不得有片破裂。 借鉴进口药注册标准 －取长补短、更上一层楼 2021/3/23 * Thank You! 谢谢大家! * * 为何未增订颜色项？查荧光素钠的起草说明。还有熔点和比旋度 * * 对药品中杂质控制的意义，在座的大家都非常清楚。纵观人们杂质控制理念的变化，可以概况为两次飞跃，第一次飞跃：由纯度控制，转变为杂质控制；第二次飞跃，由杂质控制。转变为杂质谱控制。Bp80， pb98 * * * * * * 2010版药典对原料药的残留溶检查做很大的调整，请大家对自己企业的品种要高度关注，有问题及时上报，还有可能在增补版中进行修改调整；如果按照目前的要求，很可能会出现今年10月1日以后的产品将不能满足国家药典要求而不得不停止生产的可能性，大家要做好准备。 * * 大家从讲义上可看出，2005版控制高聚物的制剂不光包括注射用，亦包括口服制剂（青霉素V钾胶囊，阿莫西林胶囊 ），2010版新增的均为注射用，可见对注射剂的严格要求 * * * * 增订原因：1、粗制品管理盲点；2、HCG高风险产品和兴奋剂；3、实地考察的结果；借鉴三部与国外药典 * * * * * * * * * * * * 药品溶液的颜色与药品本身的性质、纯度、杂质的含量有着密切的关系，药品颜色的变化是药品内在质量改变最直观的表现，往往意味着降解物的产生、增加，纯度或主成分含量的降低，药品在变质、失效。因此，各国药典附录均有药品溶液颜色检查法的规定，从而可以对药品质量进行简易、直观、快速和切实有效的监测。特别是一些组成复杂，甚至连组成尚不明确的中药、抗生素生化类提取、发酵工艺生产的药品，无法对杂质进行定量检测，而该药品的稳定性又与其颜色联系密切者，适宜设立颜色检查项。 * * * * * * * * * * * * * * * * * 2021/3/23 * 抑肽酶SDS凝胶电泳图  本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。 采用SDS凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质,结果如图所示,都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大,使用凝胶电泳不能将其分离 2021/3/23 * 药典采用现代分析技术举例 首次运用柱串联技术-抑肽酶 参照USP32用三根TSK柱串联检查高分子蛋白质。采用分子排阻色谱法,用三根色谱柱串联（TSK-G4000SWXL柱）柱温35℃,流速1.0ml/min,二聚体RT0.9,与主峰分离度1.4，主峰拖尾因子0.91。 2021/3/23 * 药典采用现代分析技术举例 柱串联技术 适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质,通过将一根SCX（阳离子交换）短柱与一根MGⅡC18长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。 原理:有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后,带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCX短柱的离子交换作用而被保留在短柱中,而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从而成功分离;然后由于MGⅡC18长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了 如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与C18长柱前接一根NH2短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。 2021/3/23 * 药典采用现代分析技术举例 首次运用肽图分析技术: 根据蛋白质、多肽的分子量大小以及氨基酸组成特点,使用专一性较强的蛋白水解酶,一般为肽链内切酶,作用于特殊的肽链位点将多肽裂解成小片断，再通过一定的分离检测手段形成特征性指纹图谱，用此法进行鉴别，专属性强，可鉴别仅相差一个氨基酸残基的不同种属来源的样品。 如胰岛素-采用V8酶解+HPLC法; 重组人生长激素-采用胰蛋白酶酶解+HPLC法获得肽图进行鉴别等。 2021/3/23