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抗癌纳米缓释制剂行口腔鳞癌淋巴化疗 1 口腔癌的发病率、转移及生存率现状 恶性肿瘤对人类健康的危害居各类疾病之前列， 且发病率有 逐年升高的趋势。 头颈部恶性肿瘤是世界上第五大最常见的恶性 肿瘤 [1] 。口腔癌约占全身恶性肿瘤的 5%，其中， 90%以上的患 者为来源于上皮组织的鳞状细胞癌（SCCA。近年来口腔癌的发 病率呈上升趋势，发病年龄也趋于年轻化 [2，3，4，5，6，7] ， 在美国， 2011年大约有 36， 000人被诊断为口腔癌或口咽癌， 其中舌癌最常见。 目前口腔颌面 - 头颈部肿瘤的临床诊治理念是“多学科综合 序列治疗（ disciplinary combined sequential therapy ）”。 邱尉六院士提出口腔鳞癌应采取“术前诱导化疗―手术 （±缺损 立即修复） ―放疗―生物治疗”为好， 在对晚期头颈部恶性肿瘤 的放化疗治疗中， 发现先用诱导化疗继之以同期放化疗疗效最佳 [8] 。对口腔癌颈淋巴结转移灶公认治疗是行手术兼以放疗和全 身化疗的综合治疗 [9 ，10，11，12]。 口腔SCCA主要是指发生于口腔粘膜的鳞状细胞癌，具有较 强的局部侵袭性，并好发区域淋巴转移，总体 5 年生存率在 50%-60%以舌癌生存率最低。尽管首次采取了合理的治疗手段， 包括原发灶根治手术，区域性淋巴结清扫术等治疗，口腔 SCCA 复发率仍在 25%-48%。而影响生存率的主要原因是局部复发和淋 巴道转移。 其中，淋巴管渗透转移最为多见， 是手术治疗不彻底， 术后复发的重要原因。 常规病理检查发现口腔癌颈淋巴结转移率 为14%?39.9%,其中，舌癌和颊癌其颈淋巴结转移率均高达 38% 以上，对CNO患者颈部淋巴结行连续切片加免疫组化检测发现其 有 20%-30%的存在隐匿性淋巴结转移，其复发的风险大大增加并 且5年生存率从82%下降至53%[13]。Jayson研究也发现口腔癌 一旦发生颈淋巴结转移，患者的 5年生存率将下降 50%，若发生 对侧淋巴结转移或者淋巴结包膜外侵犯其 5年生存率再下降 50%[14， 15] 。 2口腔癌周毛细淋巴管、血管与区域淋巴结转移的关系 国内四川大学华西口腔医学院的温玉明教授对口腔癌周毛 细淋巴管进行相关基础及临床研究发现： 口腔内颊、舌正常组织 内毛细淋巴管内皮细胞之间存在许多 20nm-100 nm的间隙，一旦 发生颊癌或舌癌， 其可在锚丝的牵引下癌周毛细淋巴管内皮细胞 间间隙扩大到300nm-5000nm同时发现其毛细淋巴管单位面数 密度（Nv）、体积密度（Vv）和长度（Lv）均显著扩增[16，17]。 国内外一些学者研究发现 [18， 19， 20]：恶性肿瘤原发灶内存在 无功能淋巴管，癌周存在着大量毛细淋巴管，随着癌巢发展，其 内癌细胞通过释放一些诱导因子如血管内皮生长因子（ VEGF-C） 可以诱导癌周组织内毛细淋巴管新生， 同时研究发现这些诱导因 子也可以促使一些暂时处于无功能状态塌陷的毛细淋巴管重新 开放。诱导新生或重新开放的淋巴管它们存在一些共同特征： 淋 巴管壁缺乏基底膜或基底膜不完整， 管壁较薄， 仅由单层内皮细 胞构成，缺乏周细胞，且内皮细胞排列松散，细胞间连接松弛， 存在一些放的间隙。内皮细胞与周细胞之间通过锚丝连接起来， 伴随着癌症的发展， 癌周围组织内压力不断升高， 锚丝所受的牵 张力不断增加， 在牵引力的作用下淋巴管内皮细胞之间的间隙进 一步开放。 另外毛细淋巴管腔内压力低于组织间压， 促使一些大 分子物质或微粒可以通过内皮细胞间隙或其被吞噬和胞饮作用 引入淋巴管内。 癌组织及周围也存在着大量新生的毛细血管， 其 通透性处于“渗漏状态”。同时，加之语言、咀嚼和表情等功能 使口腔诸器官的频繁运动，因而口腔癌极易发生颈淋巴结转移。 癌细胞进入淋巴系统定居在淋巴结后， 其转归取决于癌细胞 的生物学特性、 机体的免疫状态及宿主器官微环境， 存在 3 种不 同结果转归：（ 1）癌细胞扩增形成大的转移瘤；（ 2）癌细胞被 机体免疫系统清除；（3）癌细胞暂时进入GO期，待环境适宜时， 再增生形成大的转移瘤。 目前对颈淋巴结微转移的检测主要采用 病理标本染色连续切片法（SSS-HE、免疫组织化学染色（IHC） 等对微转移灶检测具有较高的敏感性和特异性。 现在恶性肿瘤微 转移检查技术发在常规病理检查下无颈淋巴结转移的口腔 - 头颈 部鳞状细胞癌患者其颈淋巴结微转移率为 17% - 40%，患者一旦 发生微转移其生存率显著低于无微转移者 [9， 21] 。 3 抗癌纳米缓释剂行口腔癌淋巴化疗 3.1 淋巴化疗： 癌细胞淋巴道转移在早期即可转移至淋巴 结内，再通过淋巴管的侧枝循环进入非所属的淋巴结或远离原发 灶的淋巴结形成跳跃式转移。 目前口腔癌颈部淋巴结